早产儿出生时和生后早期呼吸支持指南解读

     摘要：对于存在呼吸窘迫综合征(RDS)的早产儿，现有指南多推荐在出生时或出生后不久进行气管插管和预防性使用肺表面活性物质(PS)。然而，近期发表的几篇多中心随机对照研究(RCT)认为超早产儿生后早期使用持续气道正压通气(CPAP)，必要时选择性使用PS的方法较预防性使用PS，可减少肺支气管发育不良(BPD)的发生率及病死率。最近，美国儿科学会制定新的指南，推荐这种新的早产儿生后早期呼吸支持策略。

关键词：呼吸窘迫综合征;早产儿;肺表面活性物质;持续气道正压通气

近年国际上对早产儿出生时或生后早期呼吸支持策略进行了许多研究，取得了重要进展，这些研究结果作为循证医学证据，改变和更新了目前早产儿生后呼吸支持策略的观念和方法。2014年1月美国儿科学会(AAP)胎儿和新生儿委员会在美国《儿科学》(Pediatrics)杂志以政策声明(policy statement)的形式发表了关于早产儿生后早期呼吸支持策略的指南。该指南提出，早产儿出生时或生后早期应先使用无创呼吸支持，然后必要时选择性使用肺表面活性物质(PS)。本文对该指南进行解读。

1. 指南的背景

早产儿生后容易发生呼吸困难和呼吸衰竭，常见疾病有呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)、湿肺、早发感染等，其中RDS仍然是早产儿死亡的主要原因。对早产儿出生时或生后早期发生呼吸困难，如何更好地给予呼吸支持，是早产儿救治过程中首先要面临的问题。同时，如果早期呼吸疾病处理不适当，与后期发生支气管肺发育不良(BPD)密切相关，且BPD已成为早产儿后期死亡和生存质量的主要危险。因此，早产儿出生时或生后早期如何进行正确的呼吸支持至关重要。

自1990年以来，机械通气和PS广泛用于早产儿RDS的治疗，尤其对胎龄<28周或出生体重<1000g的早产儿，RDS发生率很高，机械通气和预防性使用PS通常成为首选的治疗措施，现有的指南多推荐早产儿出生时或生后早期预防性使用PS。既往大量多中心随机对照研究(RCT)显示对RDS患儿应用PS可减少病死率、BPD及气胸的发生率。比较早期与晚期选择性应用PS认为，早期使用更少引起气胸、肺间质气肿、BPD的发生率及死亡率。且预防性应用PS与选择性应用PS比较，前者可减少气漏和病死率。但是，这些研究主要是在1980年代后期和1990年代完成的，当时并没有很好地开展对早产儿生后早期应用鼻塞持续气道正压通气(CPAP)呼吸支持，且当时超早产儿和BPD发生率没有现在多，故当时的研究结果有一定的局限性。

近10年来，由于超早产儿明显增多，BPD发生率显著上升，早产儿呼吸支持更倾向于对肺损伤较少的通气模式，尤其是无创通气技术在早产儿呼吸支持的使用越来越普遍，且已成为早产儿呼吸支持的重要方法。国际上对早产儿无创呼吸支持的疗效和安全性进行了许多研究，近期发表的几篇RCT研究认为早产儿生后立即使用经鼻CPAP效果更好，方法更简便，可以替代早产儿生后预防性使用PS或早期PS治疗的呼吸支持模式。因此，该指南推荐早产儿生后可以立即使用经鼻CPAP和侵入性较小的通气模式如鼻塞式气道正压通气(INSURE)策略。

2. 早产儿出生早期应用CPAP的RCT

近年国际上对早产儿生后早期无创呼吸支持的疗效和安全性进行了大量研究，该指南列举了以下几个规模较大的RCT 研究作为指南的重要证据。

澳大利亚COIN(CPAP or Intubation)研究组的临床试验比较了经鼻CPAP(8 cmH2O，1cmH2O=0.098kPa)与机械通气的疗效和安全性，研究对象为生后5min存在自主呼吸的早产儿。该研究发现CPAP组早产儿病死率、BPD发生率、生后激素使用率存在下降趋势，且机械通气的平均时间更短(CPAP组3d，机械通气组4d)。但CPAP组的气胸发生率偏高(9%比3%，P<0.001)。机械通气组有高达3/4的患儿应用了PS，但这些患儿并不需要使用PS。同样，CPAP组患儿中46%需要机械通气，50%应用了PS。该研究比较早期应用CPAP(其中50%应用了机械通气)与机械通气(3/4的患儿合用了PS)临床结果。结果显示，早期使用CPAP组更有优势。

美国NICHD 组织的SUPPORT(Surfactant，PositivePressure，and Pulse Oximetry Randomized Trial)研究比较了生后早期应用经鼻CPAP与生后60 min内预防性应用PS加用机械通气，且预先设置了插管及拔管指征。入选早产儿胎龄24~27周(1310 例)。研究发现，死亡及BPD发生率CPAP组为48%，对照组为51%，二者差异无统计学意义(RR 0.91，95%CI0.83～1.01，P=0.07)。而在胎龄24～25周的亚组比较中，CPAP组病死率更低(20%比29%，RR 0.68，95% CI0.5～0.92，P=0.01)。CPAP组2/3患儿最终使用了PS。CPAP组机械通气时间更短(25d比28d)，生后激素使用更少(7%比13%)。CPAP组使用PS更少。两组气漏及其他不良反应发生率无明显差异。这项试验论证了早产儿生后早期应用经鼻CPAP通气策略是安全有效的，甚至可能优于早期使用PS。随访至校正年龄18～22个月时发现死亡及神经发育受损的发生率两组无明显差异(CPAP组28%，对照组30%，RR0.93;95%CI0.78～1.10;P=0.38)，但CPAP组呼吸系统疾病患病率较对照组低。该研究结果显示，早产儿生后早期使用鼻塞CPAP的呼吸支持模式可以取代生后早期气管插管和使用PS的模式。

美国VON DRM(Vermont Oxford Network DRM)临床试验将胎龄26～29周的早产儿随机分为3种治疗方案组，分别是预防性应用PS联合持续机械通气、INSURE模式及CPAP通气(不合用PS)。3 组比较在死亡或BPD的发生率方面无显著差异。CPAP组与机械通气组比较，RR 0.83，95%CI 0.64～1.09;INSURE组与机械通气组比较，RR0.78，95%CI0.59～1.03。CPAP组48%不需要气管插管，53%不需要使用PS。研究结果显示，早产儿生后立即给予鼻塞CPAP可以减少机械通气和PS的使用。

还有其他研究比较了早期CPAP与预防性或早期应用PS的效果。英国和意大利的研究都显示，早产儿生后早期使用CPAP与机械通气比较，BPD和死亡病例明显减少。CURPAP试验及哥伦比亚协作组的临床试验未证实上述2种通气策略对BPD的发生率造成影响。哥伦比亚协作组的临床试验发现CPAP组患儿气胸发生为9%，INSURE组为2%，前者更高。南美南锥体协作组临床试验将早产儿随机分为2组：CPAP组(必要时应用INSURE策略)与氧疗组(必要时机械通气)，发现前者减少了患儿对机械通气的需求。

1篇Meta分析比较对早产儿预防性应用PS与早期应用CPAP(必要时加用PS)，结果显示前者发生死亡或BPD 的风险更高(RR1.12;95%CI1.02～1.24; P<0.05)。因此，既往所认为预防性应用PS的优势现在并没有显示出来。

值得注意的是很多试验纳入了胎龄极小的早产儿(如胎龄24周)。SUPPORT试验的1个亚组分析认为胎龄最小的患儿(胎龄24～25周)从CPAP策略获益最多，很多超早产儿可单用CPAP而无需加用PS或机械通气。一些回顾性研究发现对出生体重<750g的早产儿生后早期单用CPAP(不合用PS)的成功率可达50%。在产房就开始提供经鼻CPAP通气是可行的，即使对超早产儿(胎龄24～27周)，但其成功率与胎龄呈反比。

CPAP通过水封瓶或呼吸机提供气道正压，通气管路包括鼻塞、鼻咽管或面罩等无创模式。尽管临床医生对水封瓶或呼吸机提供正压2种模式各有偏爱，但尚无研究可区分二者的优劣。

3. 早产儿INSURE技术的使用

INSURE技术是指生后立即气管插管(INtubation)、应用PS(SURfactant)、迅速拔管(Extubation)，然后使用CPAP，INSURE策略主要用于需要预防性使用PS的超早产儿。研究显示，INSURE模式较选择性应用PS可减少气漏发生、缩短机械通气时间。然而，这些INSURE研究并未评估氧气需求情况、校正胎龄36周的生存率或远期预后。需要强调的是，在INSURE策略研究中对照组并未早期应用CPAP通气。大样本研究认为INSURE策略与早期CPAP比较无明显优势。INSURE策略可能对那些可以迅速拔管的患者更有效。对狒狒的实验已证实延后拔管再改CPAP会加重肺损伤，从而抵消PS的作用。由于病情严重程度不同，一些极不成熟的早产儿无法做到早期拔管，故拔管时机需个体化决定。因此，仍需要更多研究论证INSURE策略的远期益处。

4. 总结与推荐

该指南指出：相当多的地区和机构医疗资源仍欠缺，对其而言PS成本较高，甚至还有许多医疗机构没有条件进行机械通气。CPAP为资源欠缺的医疗机构提供了早期呼吸支持新的选择。更多证据支持早期CPAP对于超早产儿是一种有效的通气策略，目前认为早期CPAP策略至少与机械通气、早期应用PS同样安全有效。

该指南对近年来国际上开展的早产儿出生和生后早期呼吸支持策略的研究结果进行总结，得出以下几点结论。(1)基于Meta分析及其他临床试验结果，均支持对超早产儿生后早期即可使用CPAP、必要时选择性使用PS的呼吸支持策略，这一策略比预防性或早期使用PS治疗的呼吸支持模式，能减少BPD及死亡的发生(证据等级：1级)。(2)早产儿生后早期即使单用CPAP，延后应用或不用PS 不会增加不良预后(证据等级：1级)。(3)早产儿生后早期使用CPAP可能减少机械通气时间及生后激素的使用(证据等级：1级)。(4)由于RDS病情严重程度、早产儿发育状况、并发症情况各不相同，因此必须进行个体化治疗。另外各个医疗机构所提供的医疗服务并不统一，故在进行医疗决策时应考虑医疗团队的能力问题。

基于以上研究结论，该指南推荐：(1)早产儿生后可立即使用CPAP，必要时选择性使用PS的呼吸支持策略，可以替代传统的呼吸支持治疗(即常规插管给予预防性PS)(证据等级：1级，强烈建议)。(2)若机械通气无法避免，INSURE策略优于长期机械通气(证据等级：1级，强烈建议)。

总之，该指南的核心观点是：对于极早产儿和超早产儿，出生后发生呼吸困难时，应先使用无创呼吸支持，如鼻塞CPAP，然后根据病情发展(如胸片和呼吸困难情况)，如存在RDS证据，再使用PS治疗。这种呼吸支持策略可以取代20多年来一直实行的早产儿呼吸支持模式，即生后发生呼吸困难，立即气管插管，预防性使用PS，然后给予机械通气或CPAP。