流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识 （2016版） ... ...

流行性感冒（以下简称流感）治疗目前强调早期使用抗病毒药物治疗，为此，中华医学会呼吸病学分会及中华医学会儿科学分会组织专家撰写此共识，以规范抗病毒药物在流感治疗与预防中的应用。

一、流感概述

流行性感冒（简称流感）病毒属于正黏病毒科（Orthomyxoviridae），大多呈球形颗粒状，根据病毒核蛋白和基质蛋白抗原分为甲、乙、丙三型[1].甲型流感病毒根据其表面血凝素和神经氨酸酶的不同分成多个亚型，目前已发现的血凝素有16个亚型（H1~16），神经氨酸酶有9个亚型（N1~9）[1],在人类中流行的主要是甲型H1N1和甲型H3N2亚型[2];乙型和丙型流感病毒均仅有一个抗原亚型，且宿主种类有限，较少发生流感大流行[3-4].

流感流行病学最显着的特点为：突然暴发、迅速扩散，造成不同程度的流行，具有季节性，发病率[1].全球每年有5%~10%的成人和20%~30%的儿童发生流感[5],大部分流感患者可以自愈，但也可出现肺炎、脑炎或心肌炎等严重并发症。

据估计，全球每年有300万~500万例重症流感，导致25万~50万患者死亡[6-8].我国季节性流感疾病负担调查显示，2003-2008年我国北方和南方每年由流感引起的超额死亡率分别为18.0/10万和11.3/10万，其中死于呼吸和循环系统疾病者达49.2%和46.2%[9].2009年全球爆发新甲型H1N1流感疫情，住院患者中有40%~66%影像学检查显示有肺炎，其中有22.9%~42.0%可能进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），全部住院患者的病死率为2.7%~11.0%[10-13].

近年来，我国还先后出现了H5N1及H7N9禽流感疫情，截至2015年2月23日，我国共报告571例人感染甲型H7N9禽流感确诊病例，其中212例（41%）死亡[14].同时有散发H10N8[15]、H5N6[16]禽流感病毒感染患者报道，且多为重症。

世界卫生组织（WHO）发布的新甲型H1N1流感及其他流感药物干预指南、我国卫生与计划生育委员会发布的《流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）》[1]以及《人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014年版）》[17]均推荐并强调早期使用抗病毒药物治疗流感，但鉴于目前流感多发及重症病例频发的形势，临床实践中流感抗病毒药物的早期诊治策略尚不明确，尤其是对于高危人群如婴幼儿、妊娠女性、老年人（年龄≥65岁）、重症患者等的治疗策略缺乏规范。为此，中华医学会呼吸病学分会及中华医学会儿科学分会组织专家撰写此共识，以规范抗病毒药物在流感治疗与预防中的应用。

二、流感诊断与抗病毒药物治疗

（一）诊断与治疗原则

在任何时期，出现发热伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道症状，并且可以追踪到与流感相关的流行病学史者（如患者发病前7 d内曾到有流感暴发的单位或社区、与流感可疑病例共同生活或有密切接触、从流感流行的国家或地区旅行归来等）需要考虑流感[1].

在流感流行时期，出现下列情况之一，需要考虑是否为流感：（1）发热伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道症状；（2）发热伴原有慢性肺部疾病急性加重；（3）婴幼儿和儿童发热，未伴其他症状和体征；（4）老年人新发生呼吸道症状或原有呼吸道症状加重，伴或不伴发热；（5）重病患者出现发热或低体温[1].

具有临床表现，以下1种或1种以上的病原学检测结果呈阳性者，可以确诊为流感：（1）流感病毒核酸检测阳性（可采用逆转录PCR和实时荧光定量逆转录PCR法）；（2）流感病毒快速抗原检测阳性（可采用免疫荧光法和胶体金法），需结合流行病学史作综合判断；（3）流感病毒分离培养阳性；（4）急性期和恢复期双份血清的流感病毒特异性IgG抗体水平升高4倍或4倍以上[1].

快速流感诊断检测法（RIDT）有助于快速鉴别流感病毒感染。一项荟萃分析评价了26种RIDT相对于逆转录PCR或病毒培养的敏感度和特异度，发现RIDT的总体敏感度为62.3%,总体特异度为98.2%;假阴性结果较假阳性结果更为常见，尤其是在流感季节。因而，RIDT或免疫荧光法的阴性结果不能排除疑似患者的流感诊断。起始抗病毒治疗的决策无需等待实验室的确诊[1,6,18].

流感患者一旦发病，应尽快开始进行抗病毒治疗，理想情况是症状出现48 h内开始。早诊断、早治疗是提高流感治愈率、降低病死率的关键[17].越早启动抗病毒治疗的临床获益越大，但对于发病已超过48 h的患者，观察性研究仍支持启动抗病毒治疗[6].推荐的抗病毒治疗疗程为5 d,治疗5 d后患者病情仍很严重或有病毒复制依据的患者，应考虑延长疗程[1,6,19].

（二）流感抗病毒治疗

1. 成人流感患者的抗病毒治疗：实验室病原学确诊或高度怀疑流感，且有发生并发症高危因素的患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，应当在发病48 h内给予抗病毒药物治疗；需要住院的流感患者若发病48 h后标本（咽拭子及痰）流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗[1,6].

2. 婴幼儿流感患者的抗病毒治疗：2岁以下儿童是发生流感并发症的高危人群，并发喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见[1],确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。儿童用药剂量与成人不同，但疗程相同。美国疾病预防与控制中心（CDC）推荐所有婴幼儿及儿童患者口服奥司他韦（Oseltamivir）治疗，<1岁患者奥司他韦推荐口服治疗剂量为3 mg/kg,2次/d.早产儿由于肾功能不成熟，对口服奥司他韦的清除较慢，对足月儿推荐的剂量在早产儿中可能导致药物浓度过高[6].根据美国国家过敏和传染病研究所抗病毒研究协作组有限的研究数据，矫正胎龄<38 周、38~40周和>40 周的婴儿奥司他韦的治疗剂量分别为“1.0 mg/kg,2 次/d”、“1.5 mg/kg,2 次/d”和“3.0 mg/kg,2 次/d”[19].

3. 老年流感患者的抗病毒治疗：老年流感患者是发生流感并发症的高危人群。老年患者常患有呼吸系统、心血管系统等基础疾病，因此患者病情多较重且进展快，肺炎发生率高于青壮年，其他系统常见损伤包括流感病毒性心肌炎导致的心电图异常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并发脑炎以及血糖控制不佳等[1].老年人确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗[6].

4. 妊娠或产后2周内流感患者的抗病毒治疗：妊娠或产后2周内的女性患者是发生流感并发症的高危人群[6],中晚期妊娠女性感染流感病毒后除发热、咳嗽等表现外，易发生肺炎，迅速出现呼吸困难、低氧血症甚至ARDS,可导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内。妊娠女性发病2 d内未行抗病毒治疗者病死率明显增加[1];反之，妊娠期接受奥司他韦或扎那米韦（Zanamivir）治疗并没有导致不良妊娠转归（先天性畸形、早产和低出生体重）的证据[20-21].因此，妊娠或产后2周内女性确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗[6],推荐的抗病毒治疗剂量与成人相同。

5. 重症流感患者的抗病毒治疗：对于重症患者、有并发症或疾病发生进展的患者、流感并发症高危患者、住院患者，在流感症状出现48 h内启动抗病毒治疗获益最大，但在症状发生48 h后进行抗病毒治疗仍可获益[1,6].重症或并发其他疾病的住院患者，推荐口服奥司他韦或静脉帕拉米韦（Peramivir）治疗；吸入扎那米韦由于缺乏在重症流感患者中应用的数据而不被推荐。一些专家推荐免疫低下患者和重症住院患者可使用大剂量奥司他韦（成人肾功能正常者：150 mg,2次/d）[6,19].

（三）抗病毒药物在流感预防中的应用

抗病毒药物是接种疫苗预防流感的有效辅助措施，其预防流感的有效率为70%~90%,但不能代替疫苗[19].为了减少抗病毒药物耐药病毒株的出现，不推荐大范围或常规应用抗病毒药物预防流感，不鼓励由于社区、学校、度假营或其他场合的潜在暴露而对健康儿童或成人使用抗病毒药物进行预防[19].

以下人群在流感流行期间或与流感患者接触后可考虑抗病毒药物预防流感：接种疫苗后尚未建立稳定免疫力（接种后2周内）的高危人群；因禁忌证未接种疫苗或接种疫苗后难以获得有效免疫力（如各种原因所致的严重免疫缺陷、所接种疫苗株与此次流行毒株抗原差距性较大）的高合并症风险人群；与流感并发症高危人群密切接触的卫生保健人员或≥1岁儿童；流感爆发期间护士家庭成员或居住长期护理机构人群[1,7,19].

另外，在确诊、可能或疑似患有流感或季节性流感传染期内，医务人员、公共卫生工作者或第一救护者在未采取保护措施的情况下明确与流感患者发生过近距离接触，可以考虑采用奥司他韦或扎那米韦进行暴露后抗病毒药物预防。预防应选择对流行株敏感的抗病毒药物，疗程一般1~2周。为保证预防效果，美国疾病预防与控制中心建议在暴露或潜在暴露期间每日应用抗病毒药物，疗程持续至最后一次暴露后第7天。对于接种流感灭活疫苗者，建议抗病毒药物预防疗程延续至接种后产生免疫力时（成人接种疫苗后需要约2周时间产生抗体，儿童可能更长）。暴露后超过48 h者不建议进行抗病毒药物预防[1,6,19].

三、常用的流感病毒药物

现有抗病毒药物主要有两类--神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦和扎那米韦）和M2离子通道阻滞剂。神经氨酸酶抑制剂选择性抑制神经氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，减少病毒在体内的复制，对甲、乙型流感均有抑制作用。M2离子通道阻滞剂仅有抗甲型流感病毒活性[1],由于当前的流感病毒对金刚烷胺（Amantadine）类药物耐药，WHO和美国CDC推荐神经氨酸酶抑制剂作为流感抗病毒药物的一线治疗（表1）[6,19].

（一）神经氨酸酶抑制剂

1. 奥司他韦：奥司他韦是口服神经氨酸酶抑制剂，口服给药后在胃肠道迅速吸收，经肝脏和（或）肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸，3~4 h达到峰浓度，成人清除半衰期约为7.7 h[22].奥司他韦具有较高的口服生物利用度[23],至少75%经首过代谢转变为奥司他韦羧酸，<5%在尿液中以奥司他韦羧酸的形式被重吸收[24-25].

奥司他韦可使流感患者的病程缩短30%,病情严重程度减轻38%[26],与未使用抗病毒药物者相比，使用奥司他韦患者死亡风险降低19%;若在发病48 h内使用，病死率可降低50%（P=0.0001）[27].虽然在有限的研究中高剂量（150 mg,2次/d）奥司他韦并未显示出更好的临床疗效[28-29],但考虑到免疫低下患者及重症患者病毒持续复制时间可能更长、耐药风险更高[30],且高剂量与正常剂量相比严重不良反应率并无显着差异，一些专家仍建议此类患者（同时肾功能正常）使用高剂量奥司他韦治疗[31].另外，根据我国学者完成的全球最大样本量（920例成人和541例儿童）新甲型H1N1流感病毒性肺炎临床研究结果：建议对体重40~78 kg患者使用标准剂量奥司他韦（75 mg,2次/d）；但对于体重≥79 kg的患者，使用较高剂量（150 mg,2次/d）[32].

目前对于重症或免疫低下患者的抗病毒治疗疗程尚无定论，在治疗5 d后病情仍十分严重的或核酸检测提示病毒持续复制者应考虑长疗程治疗（≥10 d）[30].奥司他韦可能会导致恶心、呕吐，并增加头痛、肾脏和精神并发症风险，而其对于并发症防治和抑制病毒传播方面的证据有限[33].

WHO新甲型H1N1流感药物治疗指南中，对于初始表现为重症或病情开始恶化的患者，推荐尽早开始奥司他韦治疗。这一建议适用于所有患者，包括妊娠女性和婴幼儿[34].奥司他韦治疗和预防的应用策略及方案见表1[1,6].

2. 扎那米韦：扎那米韦无口服剂型，一般吸入给药，药物直接进入呼吸道[35].扎那米韦可与流感病毒神经氨酸酶活性部位紧密结合，高选择性地抑制神经氨酸酶。扎那米韦鼻内或经口吸入给药后平均有10%~20%被吸收，1~2 h达最大血浆浓度，其生物利用度平均为2%,约90%以原型经尿液排泄，清除半衰期约为3 h[22,36].扎那米韦可使成人流感患者症状缩短0.6 d,但不减少肺炎发生率，在儿童中对肺炎的作用也不显着[37].在扎那米韦预防性用药研究中，受试者症状性流感发生率从3.26%降至1.27%[37].目前无证据显示扎那米韦可减少流感并发症的发生尤其是肺炎，或降低住院率和病死率。除可能诱发支气管痉挛外，扎那米韦在成人和儿童受试者中的耐受性良好[22].

WHO指南推荐，在没有奥司他韦或不能使用奥司他韦时，重症或疾病进展患者给予扎那米韦吸入治疗。对于甲型H1N1流感、人感染H7N9禽流感及其他流感，扎那米韦在成人和儿童中治疗和预防的应用策略及方案见表1[1,6].

3. 帕拉米韦：帕拉米韦口服吸收迅速，用药后2~4 h可达最大血浆浓度。帕拉米韦以原型药从肾脏清除，其清除缓慢，半衰期约为7.7~20.8 h.因此可每日给药1次[38].临床研究表明，对于季节性流感，静注帕拉米韦300 mg或600 mg的疗效均非劣于口服奥司他韦治疗，严重不良反应率差异无统计学意义[39],且帕拉米韦对儿童及有意识障碍等严重并发症的患者同样具有良好的疗效及安全性[40-41].

WHO新甲型H1N1流感药物治疗指南推荐，帕拉米韦可作为奥司他韦和扎那米韦的替代选择[33].我国《人感染H7N9禽流感诊疗方案》推荐，重症病例或无法口服者可用帕拉米韦氯化钠注射液[18].我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准帕拉米韦用于治疗甲型和乙型流感，并指出其为流感重症患者、无法接受吸入或口服神经氨酸酶抑制剂的患者和对其他神经氨酸酶抑制剂疗效不佳或产生耐药的患者提供了新的治疗选择[41].帕拉米韦的应用策略及方案见表1[17].目前尚无帕拉米韦预防性用于流感患者中的报道。

（二）M2离子通道阻滞剂

M2离子通道阻滞剂阻断流感病毒M2离子通道，从而抑制病毒复制，仅对甲型流感病毒有抑制作用，包括金刚烷胺和金刚乙胺（Rimantadine）两种[1].几十年来，由于自然发生的耐药突变，金刚烷胺和金刚乙胺失去了对流感病毒的有效抑制作用[42-44].美国CDC指出，甲型流感病毒中，>99%的H3N2、季节性H1N1、新甲型H1N1流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药，因此，不建议用于甲型流感的防治[6].

（三）非核苷类抗病毒药物

非核苷类抗病毒药物阿比朵尔（Arbidol）是一种广谱抗病毒药物，通过抑制病毒复制早期膜融合发挥抗病毒作用。体外研究表明，阿比朵尔对包括甲型流感病毒在内的多种病毒有抑制作用[45-46].药代及药效动学研究表明，阿比朵尔主要经肝脏和小肠代谢，细胞色素2A4是其主要的代谢酶，因此阿比朵尔与细胞色素3A4抑制剂和诱导剂存在相互作用[47].

临床试验表明，阿比朵尔200 mg,3次/d,疗程5~10 d,可以减少流感病程1.7~2.65 d[48].WHO新甲型H1N1流感药物治疗指南认为其尚无充分的疗效和安全性证据，因而并未推荐使用[22].

注：a:美国疾病预防与控制中心（CDC）推荐，在有适应证时，可将奥司他韦用于<1岁婴儿的流感治疗和预防，对<1岁婴幼儿推荐的治疗方案为：3 mg/kg,2次/d,5 d;对3个月~<1岁婴儿推荐的预防方案为：3 mg/kg,1次/d,7 d.美国食品和药物管理局（FDA）批准14 d以上急性无并发症的流感人群均可口服奥司他韦治疗，1岁以上人群可用奥司他韦预防流感。14 d以内婴儿的治疗和3个月~<1岁婴儿的预防应用并未被FDA批准作为适应证，但CDC和美国儿科学会推荐使用[6].我国国家食品与药品监督管理总局（CFDA）批准奥司他韦可用于成人和≥1岁儿童的甲型和乙型流感的治疗以及成人和≥13岁青少年甲型和乙型流感的预防[49]

小结

抗流感病毒药物是治疗和预防流感的有效手段，流感患者早期使用更能显着缓解流感症状、降低并发症的发生率，从而降低病死率。推荐使用的抗流感病毒药物为神经氨酸酶抑制剂，奥司他韦为一线推荐，扎那米韦和帕拉米韦可以作为替代选择。