西地那非

1、其他药物对西地那非的作用：

（1）体外实验：本品代谢主要通过细胞色素P4503A4（主要途径）和2C9（次要途径）。故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除，而这些同功酶的诱导剂会增加西地那非的清除。

（2）体内试验：健康志愿者同时服用本品50mg和西咪替丁（一种非特异性细胞色素P450抑制剂）800mg，导致血浆西地那非浓度增高56％。

（3）当单剂西地那非100mg与细胞色素P4503A4的特异性抑制剂红霉素（500mg一日两次，共5天达到稳态）合用时，西地那非的药时曲线下面积（AUC）升高182％。此外，在健康男性志愿者进行的一项研究中，当HIV蛋白酶抑制剂saquinavir（另一种CYP4503A4抑制剂）达稳态时（1200mg，一日三次），服用单剂100mg西地那非则后者的Cmax提高140%，AUC增加210%。

（4）西地那非不影响saquinavir的药代动力学。酮康唑和伊曲康唑等更强效的CYP4503A4抑制剂，上述作用可能更大。临床试验的人群数据亦表明，当与CYP4503A4抑制剂（如酮康唑、红霉素、西咪替丁）合用时，西地那非的清除率降低。

（5）在健康男性志愿者进行的另一项研究中，当HIV蛋白酶抑制剂retonavir（为CYP450的高效抑制剂）达稳态时（500mg，一日两次），单剂服用100mg西地那非则后者Cmax提高300%（4倍），AUC增加1000%（11倍）。服药24小时后，血浆西地那非浓度仍接近200ng/ml，而单用西地那非时仅约5ng/ml。这与retonavir对很多CYP450底物有显著作用一致。本品不影响retonavir的药代动力学。

（6）虽然没有研究西地那非与其他蛋白酶抑制剂合用后的相互作用，但可以预测合用后会提高西地那非的血浆浓度水平。

（7）一项男性健康志愿者的研究发现，联合应用稳态剂量的西地那非（80mg，每日三次）与稳态剂量的内皮素受体拮抗剂波生坦（125mg，每日两次，一种CYP3A4、CYP2C9的中等强度诱导剂，也可能是细胞色素P4502C19的中等强度诱导剂）时，西地那非AUC下降63%，西地那非Cmax下降55％。可以预测，同时服用强效CYP3A4诱导剂如利福平会引起血浆西地那非水平更多地下降。

（8）单剂抗酸药（氢氧化镁/氢氧化铝）对本品的生物利用度没有影响。

临床试验中患者的药代动力学数据显示，CYP4502C9抑制剂（如甲苯磺丁脲，华法林）、CYP4502D6抑制剂（如选择性5－羟色胺再摄取抑制剂，三环抗抑郁药）、噻嗪类药物及噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等，对西地那非的药代动力学没有影响。袢利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物（N－去甲基西地那非）的AUC增加62％，而非选择性β－受体阻滞剂使其增加102％。这些对西地那非代谢产物的影响不会引起临床变化。

2、西地那非对其他药物的作用：

（1）体外实验：本品是一种细胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4（IC50>150μM）的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1μM，故西地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。

（2）体内试验：高血压患者同时服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰卧位收缩压平均进一步降低8mmHg，舒张压平均进一步降低7mmHg。

（3）未发现经CYP4502C9代谢的甲苯磺丁脲（250mg）和华法林（40mg）与西地那非有明显的相互作用。

（4）西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血时间延长。

一项健康男性志愿者的研究表明：西地那非（100mg）不影响HIV蛋白酶抑制剂saquinavir和ritonavir稳态时的药代动力学，后两者都是CYP4503A4的底物。稳态剂量的西地那非（80mg，每日三次）引起波生坦（125mg，每日两次）的AUC增加50%，Cmax提高42%。

3、合并服用硝酸甘油时西地那非对血压的影响：健康志愿者单剂量口服西地那非100mg的药动学试验表明，24h后血浆中西地那非的含量约为2ng/mL（峰浓度约为440ng/mL）。对于年龄大于65岁，肝损害（如肝硬化），严重肾损害（清除率<30mL/min），同时服用红霉素或CYP3A4强抑制剂的患者，服用24h后血浆中西地那非的含量较健康志愿者高3-8倍。尽管24h后血浆中西地那非的含量远低于峰浓度，同时服用硝酸盐类的安全性尚未可知。

4、同时服用α受体阻断剂时西地那非对血压的影响：三项双盲、安慰剂对照，随机，双交叉试验评估了西地那非与一种α肾上腺素能阻滞剂-多沙唑嗪的相互作用。

5、与抗高血压药同时服用时西地那非对血压的影响：西地那非100mg与氨氯地平5mg或10mg一起口服，对高血压患者，卧位收缩压和舒张压平均降低8mmHg和7mmHg。

6、与酒精同时服用时西地那非对血压的影响：50mg西地那非不影响酒精（0.5/kg）对健康志愿者（平均最大血液酒精含量为0.08%）的降压作用。酒精单用时收缩压最大降低17.4mmHg，而与西地那非合用时最大降低18.5mmHg。酒精单用时舒张压最大降低11.1mmHg，而与西地那非合用时最大降低17.2mmHg。未见体位性头晕或直立性低血压的报告。该实验未考察西地那非最大推荐剂量100mg。

本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE₅）的选择性抑制剂。

1、作用机制：

（1）阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶（PDE₅）来增强一氧化氮（NO）的作用。当性刺激引起局部NO释放时，西地那非抑制PDE₅可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

（2）体外实验显示西地那非对PDE₅具有选择性。它对PDE₅的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强（是对PDE₆作用的10倍、是对PDE₁作用的80多倍、对PDE₂、PDE₃、PDE₄、PDE₇、PDE₈、PDE₉、PDE₁₀、PDE₁₁作用的700多倍）。西地那非对PDE₅的选择性大约为对PDE₃的4000倍，由于后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。西地那非对PDE₅的作用约是对PDE₆作用的10倍。PDE₆是存在于视网膜中的一种酶。西地那非对PDE₆的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。

（3）除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、大脑、心脏、肝脏、肾脏、肺、脾脏、前列腺、膀胱、睾丸、精囊内也发现PDE₅存在。西地那非对这些组织中PDE₅的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张外周动静脉（体内实验）的基础。

2、西地那非对勃起反应的作用：对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的8个双盲、安慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现：服用西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约60分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现，勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。

3、西地那非对血压的影响：健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg，导致坐位血压下降（平均最大降幅8.3/5.3mmHg）。服药后1-2小时血压下降最明显，服药后8小时则与安慰剂组无差别。25mg、50mg或100mg西地那非对血压的影响相似，故这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大。

4、西地那非对心脏参数的影响：

（1）正常男性志愿者单剂口服本品至100mg，未发生有临床意义的心电图改变。

（2）相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中，8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下，分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非。该试验结果见表3。静息状态下，患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服100mg西地那非的平均峰值血药浓度高2-5倍，但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。

（3）在一项双盲试验中，144例未接受长期口服硝酸盐治疗的勃起功能障碍伴运动限制性慢性心绞痛患者在进行运动试验前1小时随机给与单剂量安慰剂或100mg西地那非。主要终点指标为可评价人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组（N=70）和安慰组的限制性心绞痛平均发作时间（通过基线调整）分别为423.6秒和403.7秒。这一结果证明西地那非对于主要终点的影响统计学上不劣于安慰剂。

5、西地那非对视觉的影响：单剂口服100mg和200mg药物后，经Farnsworth-Munsell-100色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常，其发生与剂量相关；峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对PDE₆的抑制作用一致。PDE₆参与视网膜中的光传导。研究表明，服用2倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。

6、西地那非对精子的影响：健康志愿者口服100mg西地那非后对精子死亡率和形态学均无影响。

1、遗传毒性：西地那非在以下检测中均为阴性：细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实验、体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验。

2、生殖毒性：

（1）雌性大鼠给药36天、雄性大鼠给药102天，高达60mg/kg体重/天的西地那非（该剂量所达到的AUC值为人类男性AUC的25倍以上），未见生殖毒性。在健康志愿者单剂口服西地那非100mg后，精子的活动力和形态未受影响。

（2）在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达200mg/kg体重/天的西地那非，未见致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。此剂量按mg/m2计算，分别相当于50kg受试者MRHD的20倍和40倍。在大鼠产前和产后的发育实验中，给药36天，安全剂量（NOAEL）为30mg/kg体重/天。

（3）非妊娠大鼠在这一剂量下的AUC约为人类AUC的20倍。对妊娠妇女没有进行充分和严格对照的西地那非试验。

3、致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非给药24个月，用药剂量分别使体内的非结合西地那非及其主要代谢产物的总药时曲线下体积（AUCs）达到男性服用人类最大推荐剂量（MRHD）100mg时这一指标的29倍和42倍时，未见致癌性。小鼠西地那非给药18-21个月，当剂量高达10mg/kg/体重/天（最大耐受剂量（MTD）），即按mg/m²计算约为MRHD的0.6倍时，未见致癌性。