妊娠期凝血功能特点

正常女性在妊娠及分娩期体内凝血、抗凝和纤溶功能均发生明显改变，血液中凝血酶、凝血因子和纤维蛋白原含量增加，抗凝及纤溶功能减弱，血液呈现高凝状态，这一生理变化为产后快速有效止血提供了物质基础。孕期进行凝血功能监测，可早期发现凝血功能异常变化，对预防和抢救产科并发症有一定意义。
一、妊娠期凝血功能特点:
正常妊娠孕妇随孕周增加，其心排出量增加而外周阻力降低。一般认为在妊娠8～10周心排出量开始增加，至孕32～34周达高峰，较非孕期增加30％～45％，维持此水平至分娩。外周血管阻力降低使动脉压下降，以舒张压下降明显，脉压差增宽。自妊娠6～10周起，孕妇血容量随孕周增长而增加，到孕末期增加约40％，但血浆量的增加远远超过红细胞数，血浆增加40％～50％，红细胞增加10％～15％。故在正常妊娠时血液呈稀释状态，表现为血黏度下降、血细胞比容降低和血沉加快[1]。妊娠期血液中的凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等均增加，至妊娠中晚期可达正常人1.5～2.0倍，凝血因子Ⅺ、活性降低。纤维蛋白肽A、纤维蛋白肽B、凝血血球蛋白原、血小板因子Ⅳ及纤维蛋白原明显增加，而抗凝血酶Ⅲ和蛋白C、蛋白S下降。妊娠期妇女凝血酶原时间和活化部分凝血酶原时间缩短，血浆纤维蛋白原含量增加明显，到妊娠晚期可增至4～6 g/L，比非孕期增加约50%。此外，纤维蛋白溶解酶原增加,优球蛋白溶解时间延长，凝血-抗凝血的改变使机体处于高凝状态，而这种变化有利于分娩期胎盘剥离后的有效止血。此外，妊娠期其他的高凝因素还包括血液中总胆固醇、磷脂、三酰甘油的增加，胎盘分泌的雄激素及孕酮等降低某些血液凝固抑制因子的作用，胎盘、子宫蜕膜和胚胎内存在的凝血活酶物质等，这些都可促使血液呈高凝状态，这种变化随着孕周的增加而加剧。适度高凝是一种生理性保护措施，有利于维持纤维蛋白沉积于动脉、子宫壁和胎盘绒毛间，有助于维持胎盘的完整性以及剥离而形成血栓，有利于分娩过程中和产后迅速止血，是预防产后出血的一个重要机制。在凝血同时，继发纤溶活动也开始，以清除子宫螺旋动脉和静脉窦内的血栓，加速子宫内膜的再生和修复[2]。但是，血液高凝状态也可以引起许多产科并发症。近年研究发现许多妊娠期妇女具有血栓形成倾向，这种由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性缺陷或获得性危险因素而使孕妇发生血栓栓塞的疾病状态被称为易栓症(thrombophilia)，也称为血栓前状态。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病, 但可能因凝血-抗凝机制或纤溶活性失衡，子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，导致胎盘灌注不良甚至梗死，而发生不良妊娠结局，例如子痫前期、胎盘早剥、胎盘梗死、弥散性血管内凝血（disseminated inravascular coagulation，DIC）、胎儿生长受限、复发性流产、死胎和早产等，严重者可导致孕产妇和围产儿的死亡。
二、妊娠期常用凝血功能指标:
  （一）血小板
参与机体的凝血机制，特别是当机体处于高凝状态及发生血栓性疾病时，血小板对血栓的形成和病情加重起重要作用。这不仅表现为血小板数量的变化，而且与血小板大小密切相关。新生血小板体积较大，酶活性高，功能活跃。由于血液稀释妊娠期血小板的降低以晚期最为明显，但一般不会低于正常，亦可始终正常，而血小板黏附性一般是增高的。血小板是子痫前期凝血机能的重要检查指标，应作为凝血机能的首选监测指标。部分重度子痫前期病例仅出现轻度血小板计数减少。HELLP综合征、产后出血以及发生DIC时，血小板将显著低于正常水平。对于出现血小板下降趋势或出现比基础水平降低超过50%的患者，应当注意动态观察。对于有血小板异常增高的孕妇也应防止子痫前期的发生，并应筛查患者是否合并免疫系统疾病。当患者存在DIC诱因时，如处理产后大出血或对已发生胎死宫内的胎盘早剥尝试阴道分娩时，除监测血红蛋白含量外，还应动态监测血小板的变化。当血小板＜100×109/L或进行性下降，严重者降至＜50×109/L以下，应警惕DIC的发生。获得性易栓症与抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物相关 ，而二者常合并存在。在抗心磷脂抗体阳性的孕妇中，由于滋养层细胞未能充分侵入子宫螺旋动脉，致使胎盘循环异常，胎盘小于相同孕周平均值，胎盘活检也证实子宫螺旋动脉粥样硬化显著，却不一定有胎盘梗塞。未经治疗的狼疮抗凝物抗体阳性的孕妇其自发性流产和死胎的发生率可高达95%；狼疮抗凝物抗体与产科其他的并发症也有关，如胎儿生长迟缓、早发型子痫前期和妊娠期舞蹈病。胎儿丢失的发生率尤与IgG抗体的滴定度有关。
（二）血小板α颗粒膜蛋白-140
血小板α颗粒膜蛋白-140（alpha-granular membrane protein-140, GMP-140）为跨膜糖蛋白，位于血小板内α颗粒膜上，主要参与介导白细胞、内皮细胞以及血小板之间的黏附活动。只有当血小板活化释放颗粒内容物时，GMP-140才整合并表达在活化血小板表面，同时部分进入血浆，成为血小板活化的特异标志物。资料显示[3]，子痫前期患者血浆GMP-140的含量明显升高且随病情的进展而显著升高；提示存在血小板过度激活、凝血活动过强可能是导致临床症状的原因之一。Laskowska等[4]在比较正常孕妇与子痫前期患者之间的血液学改变，发现GMP-140明显升高，主要影响在妊娠期高血压疾病的严重阶段活化后的血小板。Yoneyama等[5]发现，妊娠晚期、重度子痫前期患者血浆中GMP-140水平升高，血小板活性增强。因此，检测GMP-140将有助于早期诊断易栓症。
（三）凝血系统功能指标
1. 凝血酶原时间(prothrombin time, PT)：PT是指凝血酶原转化为凝血酶，导致血浆凝固所需的时间，反映外源性凝血途径凝血功能。PT主要由肝脏合成的凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平决定，外源性凝血途径关键的凝血因子是因子Ⅶ，它与组织因子（tissue factor, TF）形成FⅦa-TF复合物，而使外源性凝血过程启动。正常孕妇的PT比非孕期女性缩短，当因子Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ或I减少时，PT可延长。PT对单一凝血因子缺乏不敏感，当凝血酶原浓度降至正常水平20％以下且因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ降至正常水平35％以下时PT才显著延长，当多因子浓度中度下降但并未导致异常出血的程度时，PT却明显延长。孕期凝血酶原时间缩短见于血栓栓塞性疾病及高凝状态等。PT较正常对照延长3 s，应考虑诊断DIC。
2. 凝血酶时间：凝血酶时间是纤维蛋白原转变为纤维蛋白的时间,可反映血液中纤维蛋白原的质和量。正常妊娠妇女与非孕妇女相比,凝血酶时间缩短。整个妊娠期凝血酶时间无显著性变化。凝血酶时间也是纤维蛋白降解产物及纤维蛋白溶解系统改变的敏感参数，尽管妊娠期凝血酶时间缩短，但是各孕期之间改变不显著，这也从侧面说明正常妊娠的纤维蛋白溶解系统的激活增强，以平衡增强凝血功能。汪丽等[6]将正常孕妇与非孕妇对照研究，晚期孕妇组凝血酶时间检测结果较对照组、早中孕组明显缩短，说明在妊娠晚期凝血酶时间指标较PT、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)更灵敏。
3.APTT：活化部分凝血活酶时间主要是用于检测内源性凝血途径凝血功能的改变。生理情况下，内源性凝血途径主要参与的凝血因子有Ⅺ、Ⅻ、Ⅷ和Ⅵ，其中凝血因子Ⅻ是该途径中的重要因子。Ⅺ与Ⅻ、激肽释放酶原和高分子量激态原共同参与凝血的接触相，经过接触相的激活，Ⅺ与Ⅻ相继激活，从而启动内源性凝血途径。文献报道显示，正常妊娠活化部分凝血活酶时间与非妊娠妇女相比在整个孕期缩短，妊娠中、晚期较早期显著缩短。虽然正常妊娠状态下，凝血因子Ⅻ、Ⅷ、Ⅹ和Ⅺ在整个孕期随着孕周的递增有相应的增加，但是因为凝血因子Ⅺ，在妊娠中晚期可能无改变，所以整个内源性凝血功能在妊娠期中、晚期改变不明显。
4．纤维蛋白原(fibrinogen, Fg)：为一种糖蛋白，在凝血酶水解下形成肽A和肽B，最后形成不溶性的纤维蛋白以止血。Fg在血小板的聚集过程中起着重要作用，血小板被激活时，其膜上形成纤维蛋白原受体GP Ib/Ⅲa，通过Fg的连接作用形成血小板聚集体，最终形成血栓。另外，Fg作为一种急性反应蛋白，其血浆浓度上升表明血管有炎性反应，可影响血液流变学，是血浆黏滞度的主要决定因素，直接参与凝血并使血小板聚集性增强。发生子痫前期时，Fg水平有明显升高，当机体的凝血功能失代偿时，Fg水平最终会下降。大量的回顾性研究表明进入产房时的Fg水平是预测发生产后出血最有意义的指标。
（四）抗凝血系统功能1．抗凝血酶-Ⅲ（antithrombase-Ⅲ, AT-Ⅲ）：由肝细胞和血管内皮细胞合成的依赖肝素的丝氨酸蛋白酶抑制物,是机体凝血作用的一个主要的生理抑制剂,占血浆中全部抗凝血酶活性的70%～80%。主要抑制凝血酶的活性,通过与肝素作用发挥其强大的抗凝和抗血栓形成作用。妊娠时由于活性高的凝血因子与AT-Ⅲ结合形成复合物，AT-Ⅲ被消耗而降低，导致高凝状态。子痫前期患者于妊娠20~24周起，AT-Ⅲ水平较正常孕妇明显降低。Larciprete等发现[10]：AT-Ⅲ在妊娠合并系统性红斑狼疮患者与子痫前期患者中显著降低,且其降低幅度与子痫前期严重程度成正比, 重度子痫前期患者,如AT-Ⅲα下降至70%以下,则有发生血栓的危险。Emanda等[11]发现，妊娠合并系统性红斑狼疮患者胎盘组织中见梗死、水肿及绒毛间微血栓形成，导致重度子痫前期、产后出血、胎儿生长受限和死胎等并发症。AT-Ⅲ是人体重要的抗凝物质，主要作用是灭活凝血因子及纤溶酶，抑制血小板聚集。在存在胎盘功能障碍而临床症状表现不明显之前，AT-Ⅲ就有降低的趋势。重度子痫前期患者若出现AT-Ⅲ明显比正常晚期妊娠降低时，应进行血栓栓塞性疾病的检查，如易栓症、静脉血栓形成等。有学者提出当AT-Ⅲ活性低于50%时有利于血栓形成，可以作为诊断血栓性疾病的依据[12]。同时对于AT-Ⅲ呈降低趋势患者，要关注其胎盘功能、胎儿生长情况和警惕子痫前期的发生。2．蛋白C抗凝系统：蛋白C抗凝系统主要由蛋白C、蛋白S、蛋白C抑制物和血栓调节蛋白组成，在血液凝固和纤溶过程中起重要作用。蛋白C的抗凝活性占全血的20%~30%。蛋白S是在肝脏中合成的依赖于维生素K的非酶性血浆糖蛋白，是活化蛋白C的重要辅因子。血栓调节蛋白存在内皮细胞表面，与凝血酶形成凝血酶-血栓调节蛋白复合物，此物能抑制凝血酶的凝血活性，使凝血酶激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ和血小板、内皮细胞的能力消失，聚集纤维蛋白原的能力消失，使蛋白C激活为活化蛋白C，活化蛋白C在蛋白S的辅助下使内皮细胞释放纤溶酶原活化剂，并灭活内皮细胞和血小板释放的纤溶酶原激活剂抑制物（plasminogen activator inhibitor, PAI），从而激活纤溶系统，引起Fg的降解，具有了抗凝血和促纤溶的作用。蛋白S缺乏会导致活化蛋白C抗凝活性的降低，妊娠期间，抗凝血成分蛋白C、蛋白S活性降低，可出现活化蛋白C抵抗（activated protein C resistance, APCR），这是一种抗凝缺陷现象。由于活化蛋白C不能迅速水解灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ及降低血小板与凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ的结合，使凝血反应速度加快，凝血酶原生成增多，促进纤维蛋白溶解，继而出现高凝。1995年首次对APCR进行描述[13]，这是最常见的家族遗传性血栓形成因素，是静脉血栓形成常见的原因。在重度子痫前期APCR阳性者，易发展为血栓前状态，而导致DIC，多脏器功能障碍、胎儿生长受限和死胎。遗传性易栓症之一即APCR与凝血因子Ⅴ基因Leiden突变。凝血因子Ⅴ基因Leiden突变在白种人中发生率为5%～22%，在亚洲人群中罕有发生[14]。在静脉血栓患者中的发生率为20%～40%，而在妊娠期血栓病患者中的发生率为60%[15]。凝血因子Ⅴ基因Leiden突变在不良结局妊娠中的发生率增加。Kupferminc等[16]对110例曾有重度子痫前期、胎盘早剥、胎儿生长迟缓和不明原因死胎的犹太妇女进行了凝血因子Ⅴ基因Leiden突变检测，22例(20%) 有Arg 506-Gln 的突变，而在至少有过一次正常妊娠的110 例犹太妇女中仅有7例(6%)。Ogunyemi等[17]在一项不限定种族的研究中发现并发症组的凝血因子Ⅴ基因Leiden 突变发生率为10%(7/75)，正常组2%(1/66)。徐勇等[18]报道在中国妇女中，复发性流产与APCR和3种凝血因子Ⅴ的基因多态性没有关联。在中国人静脉血栓患者和健康献血者研究中没有发现凝血因子Ⅴ基因Leiden突变。蛋白C和蛋白S缺乏均为常染色体显性遗传，属遗传性易栓症，有相应的血栓形成倾向但不常见。
（五）纤溶系统功能指标1.D-二聚体：D-二聚体为交联纤维蛋白的降解产物，仅见于血栓形成引起激发性纤溶过程，是体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。血浆D-二聚体可反映体内纤溶活性。对正常妊娠与伴有早产、子痫前期和胎盘早剥等并发症的孕妇进行D-二聚体的检测，结果表明有并发症组明显高于正常妊娠组。子痫前期患者存在胎盘缺血、绒毛坏死、血管内皮细胞严重受损现象，释放大量组织凝血活酶入血，导致血管内凝血、微血栓形成。与此同时，继发性纤溶活动也开始，以清除子宫螺旋动脉和静脉窦内血栓，加速子宫内膜的再生和修复。使血中D-二聚体含量升高，并随病情的发展而明显升高。因此D-二聚体升高可提示血栓前状态,是继发性纤溶亢进非常敏感的指标。重度子痫前期患者呈慢性DIC，继发性纤溶活动也随之增强，D-二聚体的含量升高。出现D-二聚体明显升高时，也应进行血栓栓塞性疾病的检查。血浆D-二聚体对于诊断血栓性疾病的敏感度为98%，但特异度为30%[19]。发生急性DIC 时，D-二聚体含量明显升高至＞0.5 mg/L，为诊断DIC的特异性指标之一。动态监测D-二聚体也是抗凝治疗疗效评估的重要指标[20]。D-二聚体在妊娠高血压疾病、前置胎盘、DIC等疾病的诊疗及病情发展预测中均具有重要的价值。2.组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activator，t-PA)及PAI：由组织和内皮细胞合成，可使纤溶酶原转变为纤溶酶，进而裂解纤维蛋白(原)，并水解多种活化的凝血因子，导致血液纤溶活性增强。正常孕妇的t-PA、PAI随孕周的增长而上升。晚期妊娠t-PA增至非孕期的3.1倍，PAI只增加1.3倍，由于t-PA和PAI以1∶ 1的形式结合成复合物,致t-PA失去活性，t-PA>PAI表明妊娠晚期纤溶增强。而子痫前期患者的t-PA值降低，PAI增高。从而不能消除纤维蛋白沉积，故子痫前期患者多为高凝低溶状态[21]。可有DIC的亚临床或临床表现。纤溶系统中起核心作用的是纤溶酶, 半衰期仅为0.1 s,不便测定。在t-PA等成分的作用下纤溶酶原转化为纤溶酶，其生成后迅速与α抗纤溶酶形成复合物PAP，使纤溶酶失去裂解纤维蛋白(原)等活性。纤溶酶水解血浆中纤维蛋白原等多种凝血因子，使血浆D-二聚体及FDP水平升高，反映了继发性纤溶活性的增强。PAP水平增高反映了纤溶酶的生成和活性的减弱，促进血栓形成。Abou-Nassar等[22]研究表明，妊娠合并系统性红斑狼疮患者发生产后出血、重度子痫前期等均高于正常孕妇，其D-二聚体水平显著升高。3.纤维蛋白降解产物：纤溶酶水解Fg和纤维蛋白产生的多肽片段，称为纤维蛋白降解产物。它们保留了类似Fg与凝血酶作用的部分。可与纤维蛋白原竞争凝血酶，阻止纤维蛋白单体形成，起到抗凝的作用。纤维蛋白降解产物在血与尿中增高被视为纤溶亢进的指标。正常妊娠时血中纤维蛋白降解产物较非孕期稍有升高，但由于血管内皮细胞的抗凝功能，使机体血液内处于高凝低纤溶的平衡。综上所述，了解妊娠期凝血功能特点，孕期关注凝血指标的变化，并了解凝血指标与易栓症的关系，以减少妊娠期血栓形成，减少妊娠期母胎并发症的发生。（作者：周莉 范玲   100026 首都医科大学附属北京妇产医院产科）参 考 文 献（略）周莉, 范玲. 妊娠期凝血功能特点[J/CD]. 中华产科急救电子杂志，2014，3(2):81-85.