他达拉非

1、硝酸盐类药物：临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用，因此正在服用任何形式有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见【禁忌】和【用法用量】）。

一项研究评估了硝酸甘油和他达拉非相互作用的程度，在服用他达拉非后的紧急情况下，可能需要服用硝酸甘油。这是在150名男性受试者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血压的患者）中进行的一项双盲、安慰剂对照的交叉研究，患者接受每日一次20 mg剂量他达拉非或匹配的安慰剂共7天。他达拉非最后一次给药后，在预先规定的时间点（他达拉非给药后2、4、8、24、48、72和96小时），单次给予受试者0.4 mg舌下含服硝酸甘油（NTG，Nitroglycerin）。这项研究是为了测定在他达拉非给药后，何时才没有明显的血压相互作用。这项研究观察到给药后的前24小时的每个时间点，他达拉非和NTG均有显著的相互作用。在48小时按照大多数血流动力学指标，未观察到他达拉非和NTG之间的相互作用，但与安慰剂相比，更多他达拉非的受试者在这一时间点，血压降低幅度较大。

因此，他达拉非片不得与硝酸盐类药物同时给药。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在具备严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见【禁忌】）。

α-受体阻滞剂——当PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时，应谨慎。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，可能对血压产生叠加作用。对他达拉非与多沙唑嗪、坦索罗辛或阿夫唑嗪合用的临床药理学进行了研究（见【注意事项】和【用法用量】）。

2、与α-受体阻滞剂合并给药时对血压的影响：6项随机、双盲、交叉的临床药理学试验研究了他达拉非与α-受体阻滞剂在健康男性受试者中可能发生的药物相互作用（见【用法用量】和【注意事项】）。其中4项研究给予每日服用α-受体阻滞剂（至少7天）的健康男性受试者单次剂量的他达拉非。另两项研究给予每日重复给予他达拉非的男性受试者每日口服α-受体阻滞剂（至少7天）。

3、抗高血压药：PDE5抑制剂，包括他达拉非，是轻度的系统血管扩张剂。为评估他达拉非对特定的抗高血压药物（胺碘酮，血管紧张素II受体阻断剂，苄氟噻嗪，依那普利和美托洛尔）的降血压作用的影响，进行了临床药理学研究。他达拉非与这些药物合用后，相对于安慰剂，血压略有降低（见【注意事项】）。

4、酒精：酒精和PDE5抑制剂他达拉非都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。大量饮酒（如5个单位或更多）合并他达拉非片可能会增加直立性体征和症状的可能性，包括心率加快，直立性血压降低，头晕及头痛。他达拉非不影响酒精的血浆浓度，酒精也不影响他达拉非的血浆浓度（见【注意事项】）。

酒精和PDE5抑制剂，包括他达拉非，都是轻度的系统血管扩张剂。在3项临床药理学研究中评价了他达拉非与酒精的相互作用。其中2项研究中，给予的酒精剂量为0.7 g/kg，相当于体重为80 kg的男性饮用6盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于180毫升40度的白酒），其中一项研究中他达拉非的剂量为10 mg，而另一项研究为20 mg。在这两项研究中，所有患者都在开始后10分钟内，饮尽全部剂量的酒精。其中一项研究证实了血液酒精浓度为0.08%。在这两项研究中，他达拉非合并酒精与酒精单用相比，有更多的患者发生了临床上显著的血压降低。某些受试者发生了直立性头晕，在某些患者中观察到直立性低血压。当他达拉非20 mg与较低剂量的酒精合用时（0.6 g/kg，相当于体重为80kg的男性饮用4 盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于120毫升40度的白酒），在10分钟内饮尽），并未观察到直立性低血压，头晕的发生率与酒精单用相似，酒精的降压作用没有被增强。

5、抗酸剂：抗酸剂（氢氧化镁/氢氧化铝）与他达拉非同时给药时会降低他达拉非的表观吸收速率，但对他达拉非的AUC没有影响。

6、H₂拮抗剂（如尼扎替丁）：与尼扎替丁合并给药后，胃pH值显著升高，对药代动力学没有显著影响。

7、细胞色素P450抑制剂：他达拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代谢。研究表明抑制CYP3A4的药物会增加他达拉非的暴露水平。

8、CYP3A4（如酮康唑）：相对于他达拉非20 mg单独给药，CYP3A4的强效选择性抑制剂酮康唑（400 mg/天）能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加312%，C_max(Maximum observed plasma concentration)增加22%。相对于他达拉非10 mg单独给药，酮康唑（200 mg/天）能使他达拉非10 mg单次给药的AUC增加107%，C_max增加15%（见【用法用量】）。

9、HIV蛋白酶抑制剂：利托那韦（500 mg或600 mg，每天两次达稳态），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制剂，相对于20 mg他达拉非单次给药，能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加32%，C_max降低30%。利托那韦（200 mg每天两次），相对于他达拉非20 mg单用，能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加124%，C_max无变化。尽管尚未对特定的相互作用进行研究，其他HIV蛋白酶抑制剂也很可能会增加他达拉非的暴露水平（见【用法用量】）。

10、细胞色素P450诱导剂：研究表明，能够诱导CYP3A4的药物，可以降低他达拉非的暴露水平。

11、阿司匹林：他达拉非不会增强阿司匹林引起的出血时间延长。

12、细胞色素P450底物：对经细胞色素P450（CYP）同功酶代谢的药物，预期他达拉非片不会对其清除率具有临床显著性的抑制或诱导。研究表明，他达拉非不会抑制或诱导P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。

12、CYP1A2（如茶碱）：他达拉非对茶碱的药代动力学没有显著影响。他达拉非与茶碱合并给药时，会轻微增加茶碱引起的心率加快（3次/分钟）。

13、CYP2C9（如华法令）：他达拉非对S-华法令或R-华法令的AUC无显著影响，对华法令引起的凝血酶原时间的改变也无影响。

14、CYP3A4（如咪达唑仑或洛伐他汀）：他达拉非对咪达唑仑或洛伐他汀的AUC无显著影响。

15、P-糖蛋白（如地高辛）：他达拉非（40 mg每日一次）联合给药10天，在健康受试者中对地高辛（0.25 mg/天）的稳态药代动力学无显著影响。

在健康受试者单次剂量达500 mg，患者每日多次服药总剂量达100 mg，其不良事件与较低剂量时类似。若发生药物过量，应采用标准的支持治疗。血液透析对他达拉非的消除帮助不大。

性刺激过程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮（NO）介导的，NO刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷（cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP导致平滑肌松弛，增加阴茎海绵体血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），通过增加cGMP增强勃起功能。

PDE5存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。由于需要性刺激激发局部释放NO，因此如无性刺激，他达拉非对PDE5的抑制无意义。

PDE5抑制可影响阴茎海绵体和肺动脉内的cGMP浓度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也观察到相同的情况，减轻BPH症状的作用机制目前尚未明确。

体外研究显示，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上；比对心脏、血管中PDE3的作用强10000倍以上；比对视网膜中参与光传导的PDE6的作用强约700倍；比对PDE8、PDE9和PDE10作用强9000倍以上；比对PDE11A1的作用强14倍，比PDE11A4的作用强40倍。PDE11存在于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体外，他达拉非能够抑制重组PDE11A1，在治疗浓度下，对PDE11A4的活性抑制程度较低。抑制PDE11对于人类的生理作用和临床影响尚不明确。

1、一般毒性：

小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推荐剂量（MRHD ）20 mg时暴露量（AUC）的2-33倍时，小鼠和大鼠脾脏、胸腺和肠系膜淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到1-54倍时，犬中弥散性动脉炎发生率升高；12个月犬毒性试验中，当达到14-18倍时未见弥散性动脉炎，2只犬出现了白细胞（嗜中性粒细胞）显著减少和血小板降低及炎症症状，停药后2周后恢复。

2、遗传毒性：

他达拉非Ames试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

3、生殖毒性：

雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非400mg/kg/天（以游离他达拉非暴露量计算相当于MRHD的14或26倍），未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连续3-12个月，20%-100%的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩，≥10mg/kg/天剂量组40%-75%的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到毒性反应剂量（NOAEL）时的系统暴露量与MRHD剂量下的相似。大鼠或小鼠连续2年给予他达拉非400mg/kg/天，未见与给药相关的睾丸变化。

妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非，暴露量（AUC）达MRHD的11倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。

一项大鼠围产期发育毒性试验中，当母体给予高于10倍MRHD暴露量（AUC）的他达拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平时，出现母体毒性，但存活幼仔生长和发育未受影响。

在一项大鼠围产期发育毒性试验中，他达拉非60、200和1000 mg/kg剂量下可见幼仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量（NOEL）为200 mg/kg/天（约为MRHD暴露量AUC的16倍），发育毒性的NOEL为30 mg/kg/天（约为MRHD暴露量AUC的10倍）。他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。

4、致癌性：

大鼠或小鼠2年致癌性试验中，他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天，未见致癌性。以游离他达拉非的AUC计算，小鼠暴露量约为人男性服用MRHD 20 mg时暴露量的10倍，雄性和雌性大鼠约分别为14和26倍。

1、吸收：单次口服给药后，他达拉非在30分钟-6小时（中位时间2小时）达到平均最大观测血浆浓度(C_max)。口服他达拉非片后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以他达拉非片可以与或不与食物同服。

2、分布：口服给药后的平均表观分布容积约为63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94%的他达拉非与蛋白结合。在健康受试者中，仅有不到0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。

3、代谢：他达拉非主要由CYP3A4代谢为儿茶酚代谢产物。儿茶酚经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。主要的循环代谢产物为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的10%。体外数据表明，观察到的代谢产物浓度不会产生药理学活性。

4、消除：在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/小时，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61%的剂量)，少部分从尿中排出(约36%的剂量)。

5、老年人：健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受试者高25%，对C_max没有影响。无需根据年龄单独调整剂量。但应考虑到某些年龄较大的个体对药物的灵敏度较高（见【用法用量】）。

6、儿童：未对18岁以下个体进行他达拉非的评价（见【用法用量】）。

7、糖尿病患者：在患有糖尿病的男性患者给予他达拉非10 mg后，AUC比健康受试者降低约19%，C_max降低约5%。无需调整剂量。

8、肝损害：在临床药理学研究中，他达拉非给药剂量为10mg，在轻度和中度肝损害受试者(Child-Pugh A级或B级)的AUC与健康受试者相似。对肝损害的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。关于重度肝损害（Child-Pugh 分级C）患者的数据有限。（见【用法用量】和【注意事项】）。

9、肾损害：在单剂量他达拉非（5-10mg）临床药理学研究中，他达拉非的AUC在轻度（肌酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）肾损害患者中增加了一倍。在进行血液透析的终末期肾病受试者中，10或20 mg他达拉非单次给药后，C_max增加了2倍，AUC增加了2.7-4.1倍。肾功能受损的受试者，总甲基儿茶酚（游离+葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是肾功能正常者的2-4倍。透析（在给药后24-30小时进行）对他达拉非或代谢消除没有影响。在一项剂量为10 mg的临床研究（N=28）中，中度肾损害的男性患者发生背痛作为限制性不良事件。剂量为5 mg时，背痛的发生率和严重程度，与一般人群没有显著差异。在进行透析的患者中，服用10-20 mg他达拉非没有报告背痛的病例（见【用法用量】和【注意事项】）。

10、对血压的影响：与安慰剂相比，健康男性受试者服用他达拉非20 mg后，仰卧位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为1.6/0.8 mmHg）和在站立位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为0.2/4.6 mmHg）均无显著差别。此外，心率也无显著变化。

11、对运动应激测试的影响：一项单独的临床药理学试验研究了他达拉非对心脏功能、血流动力学和运动耐量的影响。这项盲态的交叉试验共有23名患有稳定冠心病以及证实运动诱导心脏缺血的患者。主要终点为心脏缺血的发生时间。总运动时间的平均差异为3秒（他达拉非10 mg减去安慰剂），没有临床意义。进一步的统计学分析证明，对于缺血发生时间，他达拉非不劣于安慰剂。需要注意的是，在这项研究中，他达拉非组受试者在运动后舌下含服硝酸甘油，观察到临床显著性的血压降低，符合他达拉非能加强硝酸盐类药物降压作用的性质。

12、对视力的影响：采用FarnsworthMunsell 100hue颜色试验，证实了单次口服剂量的磷酸二酯酶抑制剂，可使辨色能力产生一过性的剂量相关性损伤（蓝/绿），在接近血浆峰浓度时达到最大效应。这一结果与抑制和视网膜的光传导有关的PDE6的作用是一致的。在一项评估他达拉非40 mg单次给药对视力影响的研究中（N=59），没有观察到对视力、眼压或瞳孔测定的影响。在所有他达拉非片的临床研究中，色觉变化的报告罕见（<0.1%的患者）。

13、对精子特征的影响：在男性中进行了3项试验，每天服用他达拉非10mg（连续6个月）和20mg（连续6个月和连续9个月）研究他达拉非对精子特征的影响。在这3项研究中，均未观察到对精子形态或精子活力的不良影响。在10 mg他达拉非的6个月研究，以及20 mg他达拉非的9个月研究中，结果表明平均精子浓度相对于安慰剂有所降低，但这些差异并无临床意义。而在20 mg他达拉非给药6个月的研究中，并未观察到这一效应。此外，与安慰剂组相比，10或20 mg他达拉非对生殖激素、睾酮、促黄体激素或促卵泡激素均无不良效应。

14、对心脏电生理的影响：在90名年龄为18-53岁的健康男性受试者中，开展了一项随机、双盲、安慰剂和阳性药（伊布利特静脉给药）对照的交叉研究，评价100 mg他达拉非单次给药达血浆峰浓度时对QT间期的影响。他达拉非相对于安慰剂的平均QT_c (Fridericia QT校正)变化为3.5毫秒（双侧90% CI=1.9，5.1）。他达拉非相对于安慰剂的平均QT_c (个体QT校正)变化为2.8毫秒（双侧90% CI=1.2，4.4）。选择100 mg剂量的他达拉非（推荐最高剂量的5倍），是因为该剂量产生的暴露水平涵盖了他达拉非与CYP3A4强抑制剂合并用药或在肾损伤患者中观察到的暴露水平。在这项研究中，与安慰剂组相比，100 mg他达拉非使心率平均增加3.1次/分钟。

常温（10-30℃）保存。

他达拉非片：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH06132022。