2015年中国慢性乙型肝炎防治指南解读

中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2005年组织国内专家制定了《慢性乙型肝炎防治指南》（第1版），并于2010年第1次修订。自2010年以来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，因此，中华医学会感染病学分会和肝病学分会再次组织专家对《慢性乙型肝炎防治指南》进行修订，并于2015年发布（以下简称2015版指南）。本文就2015年版指南更新要点进行介绍和解读。

1　流行病学

目前乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是世界性的公共健康问题，尤其在发展中国家。据世界卫生组织报告，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%；我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。2014年中国疾病预防控制中心（CDC）对全国1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%。这是乙型肝炎疫苗接种计划取得的巨大成果。

2　乙型肝炎疫苗预防

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要为新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液者、托幼机构工作人员、接受器官移植者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性性行为者、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。

由HBsAg阳性母亲分娩的新生儿，应于出生后24小时内尽早（最好于出生后12小时）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），剂量应≥100 IU，同时于不同部位接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗，于1个月和6个月时分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高母婴传播阻断的成功率。

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs＜10 mIU/ml，可给予加强免疫。

3　意外暴露后预防

当有破损的皮肤或黏膜意外暴露于HBV感染者的血液和体液后，可按照下述方法处理：

（1）血清学检测：应立即检测HBV DNA、HB?sAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能，酌情于3个月和6个月内复查。

（2）主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs＜10 mIU/ml或抗-HBs水平不详者，应立即注射HBIG 200～400 IU，并同时于不同部位接种1针乙型肝炎疫苗（20 μg），于1个月和6个月后分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗（各20 μg）。

4　慢性HBV感染自然史

HBV感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。HBV感染时期是影响慢性化的最主要因素。在围生期和婴幼儿期HBV感染者中，分别有90%和25%～30%将发展为慢性感染，而5岁后HBV感染者仅有5%～10%发展为慢性感染。我国HBV感染者多为围生期或婴幼儿期感染。

婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为划分为四期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期，相对应的临床诊断分别为慢性HBV携带者、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、非活动性HBsAg携带状态以及HBeAg阴性慢性乙型肝炎。

免疫耐受期（慢性HBV携带者）：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA水平高（敏感检测方法检测常＞2×108 IU/ml），丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平持续正常，肝组织无明显异常或轻度炎性坏死，无或仅有缓慢肝纤维化进展。

免疫清除期（HBeAg阳性慢性乙型肝炎）：血清HBV DNA水平＞2000 IU/ml，ALT水平持续或反复升高，肝组织中度或严重炎性坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝功能衰竭。

低（非）复制期（非活动性HBsAg携带状态）：血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA水平低（常＜200 IU/ml）或检测不到，ALT水平持续正常，肝组织无炎症或仅有轻度炎症。

再活动期（HBeAg阴性慢性乙型肝炎）：HB?eAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA水平常＞2000 IU/ml），ALT水平持续或反复异常也可再次出现HBeAg阳转。

并非所有HBV感染者均经历上述四期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。

5　诊断部分

2015年版指南首次将无创性肝纤维化诊断列入推荐。无创性肝纤维化诊断是当前研究热点，通过血清学和影像学技术对肝纤维化进行评估，部分取代肝活检，用于指导临床实践，包括治疗适应证选择、疗效评价和转归监测等。2015年版指南推荐的无创性肝纤维化诊断方法包括：

（1）APRI评分：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板比率指数（asp?artate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）可用于肝硬化的评估。成人APRI评分＞2分，预示患者已经发生肝硬化。APRI评分＝（AST/ULN）×100/血小板（109/L）。

（2）FIB-4指数：基于ALT、AST、血小板和患者年龄的FIB-4指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。FIB-4＝（年龄×AST）/（血小板×ALT的平方根）。

（3）瞬时弹性成像（transient elastography，TE）：TE作为一种较成熟的无创检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化，但其测定值受肝脏炎性坏死、胆汁淤积以及脂肪变等因素干扰，也受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响，因此，TE结果判读需结合患者ALT水平等指标，将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能。

6　关于治疗目标

治疗目标仍然是通过最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症发生，改善患者生活质量和延长生存期。

此外，2015年版指南首次提出了“对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴ALT复常和肝组织病变改善”。尽管目前达到临床治愈的患者比例很小，但考虑今后新的治疗药物的研发以及新的联合治疗策略的开展，有望使更多患者达到临床治愈。

7　关于抗病毒治疗的适应证

抗病毒治疗的适应证主要根据血清HBV DNA和ALT水平以及肝脏疾病严重程度决定。2015年版指南提出了“HBeAg阳性患者，出现ALT水平升高，可以考虑观察3～6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，且ALT水平持续升高，再考虑开始抗病毒治疗”，对这一建议尚存在不同意见。笔者认为，对依从性欠佳、既往有肝炎发作史、家族中有肝硬化或HCC患者以及肝脏基础差等患者，不需进行观察，排除其他导致ALT水平升高的原因后，可以及时进行抗病毒治疗。

对持续HBV DNA阳性、未达到上述治疗标准、但有以下情况之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：

（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。

（2）ALT水平持续处于（1～2）×ULN，特别是年龄＞30岁者，建议行肝活检或无创性检查，若存在明显肝脏炎症和纤维化则给予抗病毒治疗（B2）。

（3）ALT水平持续正常（每3个月检查1次），年龄＞30岁，伴肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿刺活检或无创性检查，若存在明显肝脏炎症和纤维化则给予抗病毒治疗（B2）。

（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况如何，均建议给予积极抗病毒治疗（A1）。

需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等因素所致的ALT水平升高，尚需注意应用降酶药物后ALT水平暂时性正常。

无论代偿性还是失代偿性乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV DNA可以检测到，均建议应用核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗。

8　关于治疗药物的选择

2015年版指南明确建议优先选择恩替卡韦、替诺福韦和聚乙二醇干扰素（PegIFN）治疗慢性乙型肝炎。如应用其他抗病毒药物治疗，24周后HBV DNA＞300拷贝/ml，建议改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。

无论代偿性还是失代偿性肝硬化患者，均建议应用强效低耐药药物治疗。

9　关于疗程

基于PegIFN的治疗，建议疗程为48周，但指南中增加了停药指征。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者接受PegIFN-α治疗，24周后如HBsAg定量仍＞20 000 IU/ml，建议停止PegIFN-α治疗，改用NAs治疗。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者治疗12周后，HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降＜2log10 IU/ml，应考虑停止PegIFN-α治疗，改用NAs治疗。

基于NAs的疗程，2015年版指南有较大变化。

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者NAs总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药。同时强调“延长疗程可减少复发”，隐含需要更长的治疗时间。

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗停药后肝炎复发率高，因此疗程宜长。如HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1.5年（至少复查3次，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。

代偿性和失代偿性乙型肝炎肝硬化：对于病情已经进展至肝硬化的患者，需长期抗病毒治疗。

10　NAs治疗和监测

研究显示，应用恩替卡韦治疗严重肝病患者可发生乳酸酸中毒，应引起关注。在阿德福韦酯和替诺福韦酯治疗过程中，患者可出现血肌酐水平升高，长期用药患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3～4级肌酸激酶（CK）水平升高例数多于拉米夫定，甚至有发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的个案报道，应引起关注。NAS与干扰素-α（IFN-α）联用时可致末梢神经病，应列为禁忌。

11　NAs耐药的预防和处理

（1）严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏炎性病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT水平正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），尤其是年龄＜30岁时，不宜开始抗病毒治疗。

（2）NAs的选择：初始治疗时优先推荐恩替卡韦或替诺福韦酯。

（3）治疗中定期检测HBV DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，需进行基因型耐药检测，并尽早给予挽救治疗（表1）。

12　患者的随访管理

慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者目前不推荐抗病毒治疗，但需密切监测和随访，及时发现病情活动，及时治疗。对于HBV携带者应每3～6个月进行血常规、生物化学、病毒学、甲胎蛋白（AFP）、B超和无创肝纤维化等检查，必要时行肝活检，若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。非活动性HBsAg携带者有发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的可能，且长期随访仍有发生HCC的风险，因此建议每6个月进行血常规、生物化学、病毒学、AFP、B超和无创肝纤维化等检查。若符合抗病毒治疗指征，也应及时启动治疗。慢性HBV感染者管理流程见图1。

13　小结

2015年版指南在抗病毒治疗适应证选择方面有所放宽，更积极建议抗病毒治疗；建议优先选择强效低耐药的NAs和PegIFN治疗慢性乙型肝炎；代偿性肝硬化抗病毒治疗适应证进一步放宽；基于PegIFN的治疗提出了停药指征。

作者：王贵强（北京大学第一医院）

来源：中国医学前沿杂志