新生儿重症高胆红素血症的防治重在生后早期的规范管理...

新生儿重症高胆红素血症的防治重在生后早期的规范管理

朴梅花

北京大学第三医院儿科

黄疸是新生儿期的常见症状。新生儿黄疸大多为生理性过程，少数发展为高胆红素血症（简称高胆），其中部分病例可进展为严重高胆，导致急性胆红素脑病及核黄疸，造成新生儿死亡或终身残疾。我国新生儿胆红素脑病并不罕见，尤其在医疗条件相对落后的地区，形势仍然严峻。绝大多数胆红素脑病是可预防的，所以医务人员应重视新生儿黄疸的管理。管理的关键环节是出生后的规范监测、评估和随访，以及适时干预。
一、新生儿黄疸管理策略的发展
2001年，中华医学会儿科分会新生儿学组首次制定了我国的“新生儿黄疸干预推荐方案”（简称2001年方案）[1]，之后对这一方案进行了2次修订，分别为2010年的“新生儿黄疸诊疗原则的专家共识”（简称2010年专家共识）[2]和2014年“新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识”（简称2014年专家共识）[3]。新生儿高胆以往的干预标准的不足在于，不论出生日龄，均采用一个固定界值。2001年方案最大的突破是将干预标准改为动态的、随出生日龄而异的“日龄胆红素值”，但对新生儿高胆的诊断标准未做改动。2010年专家共识对新生儿高胆的诊断和干预标准均未做更多的修订，参考美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）2004年制定的“新生儿高胆红素血症管理指南”[4]（简称AAP指南），强调了新生儿高胆的诊断或干预标准均应采用较日龄胆红素值更为细化的“小时胆红素值”的概念，即生后不同小时龄相应的胆红素值。2014年专家共识对新生儿高胆的诊治观念改变最大，统一了新生儿高胆的诊断标准和干预治疗标准，均采用生后不同小时龄对应胆红素值的第95百分位数作为新生儿高胆的诊断和干预标准。这次专家共识的修订，既参考了2004年AAP指南，又更符合我国实际情况。2014年专家共识除对新生儿高胆的诊断和干预标准做出修订外，更重要的意义在于提出了新生儿重症高胆的预防措施，强调了新生儿生后胆红素监测、出院前高胆高危因素评估及出院后随访等预防环节，可操作性较强。把握好生后预防新生儿高胆的每一个环节，能够最大限度避免或减少因新生儿重症高胆所导致的胆红素脑病。
二、提高对新生儿重症高胆的风险意识
我国新生儿医学近年来快速发展，新生儿死亡率显著下降。但新生儿胆红素脑病在我国，特别是经济与医疗条件较落后的地区仍不少见。一项有33家医院参加的、我国首次大规模新生儿胆红素脑病发病情况的流行病学调查，共报告348例新生儿胆红素脑病患儿，约占收治患儿总数的4.8%[5]。该研究中的患儿以足月儿为主（占83.6%），平均入院日龄为（7.3±5.4）d，病因前3位依次为感染、ABO溶血病及围产因素。该研究的患儿中，相当一部分由基层医院或家庭转运入院，分析可能存在患儿院前已死亡或漏诊等原因，故推测基层医院收治的胆红素脑病比例可能高于该调查的结果[5]。另有2篇单中心研究文献[6-7]，分别报告了4~5年间的胆红素脑病33和62例，其共同特点为，患儿均以足月儿为主，黄疸出现时间在出生2 d之后，但入院日龄在5~6 d，入院时血清总胆红素浓度为（555.3±113.9）~（559.9±110.8）μmol/L（32.5~32.7 mg/dl），高胆的病因均以溶血病和感染为主。其中，文献[6]报告的新生儿主要在家中或县区级医院出生，缺乏必要的监测手段。这2篇文献中，患儿入院时间均较晚，出院前未行必要的风险评估，出院后也未随访，家长对新生儿黄疸的认识不足，导致就诊延迟，错过最佳干预时机。目前，在具备光疗、换血等切实有效的治疗手段的条件下，这一严重致残性疾病在很大程度上是可以避免的。因此，对新生儿高胆及其高危因素的早期识别和早期干预显得尤为重要。
我国虽然先后3次发布有关新生儿黄疸/高胆诊治的干预方案或专家共识，但临床上对新生儿重症高胆导致胆红素脑病的风险意识仍较淡薄，新生儿高胆干预标准实施不规范的情况也较普遍。为了解医护人员对2001年方案所推荐标准的理解情况，丁国芳[8]于2010年对北京市6家三级甲等医院的100余位儿科医生进行了问卷调查，其中50%为新生儿专科医生，48%为非新生儿专业的儿科医生，2%为儿童保健科医生。调查结果中值得注意的是，绝大多数医生虽然对新生儿生后监测胆红素的必要性已有认可，但对出院后胆红素监测则重视不够；调查时，2001年方案已发表9年，但仍有38%的儿科医生不了解或不知道。由此可见，儿科专业医生队伍中，对权威学术专家组制定的诊疗方案的认识度和执行度尚需加强和提高。
三、新生儿重症高胆预防的关键环节
AAP指南[4]针对新生儿高胆防治的关键环节，向临床医生提出了一系列建议，主要包括新生儿出生后帮助和促进成功的母乳喂养、生后24 h内开始监测血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）或经皮胆红素（transcutaneous bilirubin，TcB）、出院前进行重症高胆的风险评估、为家长提供书面和口头宣教、根据风险评估确定随访时间并适时给予治疗等。
1.促进成功的母乳喂养：指新生儿生后鼓励母亲频繁喂哺母乳，每天8~10次以上。这样既利于促进母亲泌乳，也能使新生儿尽早达到充足喂养。若母乳喂养不充足，可因胎粪排出延迟，导致胆红素肠肝循环增加，加重黄疸。可从胎粪排尽时间、尿量以及出生后体重下降幅度了解是否喂养充足。有研究分析了体重丢失与高胆的关系[9]。该研究纳入了胎龄≥35周、出生体重≥2 500 g、纯母乳喂养的健康新生儿874例，于生后监测其TSB及体重。按照AAP指南的高胆诊断标准，有219例（25.1%）在出生72 h后发生了高胆，发生高胆者与无高胆者（655例）相比，胎龄更低，体重下降幅度[分别为（8.96±1.99）%与（8.48±2.13）%]更大（P= 0.002）。在生后第2天，若体重下降＞8%，或第3天体重下降＞11%时，发生高胆的风险明显升高（分别为OR=1.45，95%CI=1.06~1.97，P=0.019； OR=2.01，95%CI=1.16~3.46，P=0.012），提示体重变化对高胆发生有一定预测价值。
2.生后胆红素水平监测及出院前风险评估：AAP指南及我国2014年专家共识均提出，对每一例新生儿，应在生后24 h内开始监测血清胆红素或TcB值（肉眼判断可靠性较差），至出院前每天监测。可根据出院前小时胆红素百分位值所处Bhutani小时胆红素曲线图的高、中或低危区，结合高胆的高危因素，预测出院后发生重症高胆的风险。高危因素包括：生后24 h内出现黄疸，合并同族免疫性溶血症或其他溶血（如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷），胎龄＜37周的早产儿，头颅血肿或明显淤斑，单纯母乳喂养且因喂养不当导致体重丢失过多等。
Sanpavat等[10]用小时胆红素（测定TcB值）预测新生儿重症高胆，结果显示，胆红素值＞第90百分位时，预测重症高胆的敏感性为96.9%，特异性为78.8%，说明小时胆红素预测重症高胆红素血症具有重要意义。由于不同国家、不同地区之间存在人种、基因、环境、经济、医疗水平等差异，新生儿高胆的发生率和胆红素水平也存在差异。我国也进行了小时胆红素百分位曲线图的制定及初步探讨。董小玥等[11]选择了4 462例胎龄≥35周，且出生体重≥2 000 g的正常新生儿为研究对象，监测生后7 d的TcB值，绘制新生儿胆红素百分位曲线图，预测新生儿高胆的发生风险。结果在出院前，有5.2%（233/4 462）的新生儿生后72 h内胆红素水平处于高危区，其中48.9%（114/233）出院后胆红素水平仍处于高危区，预测高胆的似然比为9.5，敏感度为26.7%（1 034/4 462），特异度为97.1%；出院前共有23.2%胆红素处于高危区和中高危区，预测高胆的敏感度为78.9%，特异度为82.5%；出院前有41.3%（1 845/4 462）胆红素处于低危区，其中无一例出院后发生高胆，似然比为0，敏感度为100.0%，特异度为45.5%。国内一项多中心研究纳入了8 215例健康足月新生儿和晚期早产儿，测定生后168 h内的TcB值，绘制小时胆红素曲线图，并用另外13 157例新生儿进行风险评估验证，结论认为，TcB值联合高危因素对重症高胆预测意义更好，曲线下面积为0.95（95%CI：0.93~0.94）[12]。
3.制定出院后随访方案并适时干预：我国2014年专家共识提出，每例新生儿出院前应至少检测1次TSB或TcB，根据出院前胆红素水平处于Bhutani曲线上的百分位值，决定出院后随访时间。胆红素值所处的百分位点越高，出院后需在更短的时间随访，并根据出院日龄、胆红素值的百分位点制定详细的随访时间表。对于存在高危因素的新生儿，出院后随访时间可以考虑提前。近年来一些地区和医疗机构已开始重视对新生儿黄疸的规范管理，摸索并建立了适合于本单位运行模式的管理制度[13-14]，取得了较好的效果。
综上所述，由于我国目前大部分阴道分娩新生儿在生后2~3 d出院，剖宫产分娩的则在4~5 d出院，使新生儿黄疸高峰期在出院后出现。因此，做好出生后胆红素监测、高胆风险的评估、对家长口头与书面的知识宣教以及出院后随访计划的每个环节，对重症高胆及胆红素脑病的预防尤为重要。不同国家和地区存在种族、基因、环境、经济等方面的差异，需制定我国新生儿小时胆红素百分位曲线图，作为出院前风险评估和制定出院后随访计划的可靠依据。