他汀类药物不是必须睡前服！|郭艺芳教授

欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）专家组颁布了一项专家共识，认为对于复发性心血管事件风险显著增高的 ASCVD 患者，现有证据支持将 LDL-C 持续降低至 1 mmol/L 以下。

随着临床对血脂关注度越来越高，学会如何正确、合理的应用他汀类调脂药至关重要。

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他汀类药物不是必须睡前服！

他汀类降脂药主要包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等，该类药物通过抑制羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶，从而阻碍肝内胆固醇的合成。

另外，他汀类药物还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，降低血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度。

由于胆固醇合成酶有昼夜节律，肝脏在夜间合成胆固醇能力最强，而一般的他汀类药物半衰期较短，因此通常建议在晚间或临睡前服用他汀类药物，以抑制胆固醇的合成。

但需注意，对于阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等具有较长半衰期及较好降脂疗效的药物，并不受此限制，可于一天内任意固定时间服用。

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用药后出现副作用？3 步完美解决

1. 确定患者是否耐受他汀治疗

最重要的判定方法是肝脏转氨酶升高超过正常上限 3 倍或出现明显的肌肉疼痛伴肌酸激酶升高。

轻中度转氨酶升高伴胆红素升高也是肝损害的重要表现，但轻度转氨酶升高（不超过正常上限 3 倍）并不是应用他汀的禁忌证，也不应作为停用他汀的依据。部分患者随着继续服用他汀，升高的 ALT 可能会自行下降。

但若用药后肝酶严重升高，可暂时停药，待肝酶恢复正常后再次试用其他种类他汀。

临床上，非酒精性脂肪肝很常见，这些患者常有转氨酶轻中度升高。非酒精性脂肪肝不仅不是他汀的禁忌证，应用他汀治疗后还会给患者带来有益作用。

2. 明确是否为他汀药物的副作用

腰背痛或关节痛一般不是他汀的副作用所致，这种情况下可以检验肌酸激酶，如果肌酸激酶没有升高，可以继续服用他汀。

除非有明确的因果关系，用药后皮肤瘙痒未必是对他汀过敏。这种情况下，可暂时停药，待患者瘙痒症状消失后再次尝试，或试用另一种他汀。

3. 遇到他汀不能耐受，通过以下几步解决

1）全面审视患者所应用的治疗药物，停用不必要的药物（特别是成分不明、疗效不确切的药物）：药物之间相互作用是导致不耐受他汀治疗的常见原因，用药种类越少，发生副作用的机会就越少；

2）除外上述原因后，可尝试将他汀剂量减半：很多患者不能耐受常规剂量他汀，但降低用药剂量后则可耐受；

3）更换药代动力学与代谢途径不同的他汀：不能耐受一种他汀的患者，更换另一种他汀后有可能良好的耐受；

4）每周 2～3 次服用长半衰期的他汀；

5）不能耐受某种他汀，间隔一段时间后可再次尝试，部分患者能够耐受；

6）不能耐受常规剂量、但能够耐受小剂量他汀治疗者，可在此基础上加用依折麦布，提高胆固醇达标率；

7）确实不能耐受他汀的患者，可选用其他降脂药物替代，如依折麦布、非诺贝特、PCSK 9 抑制剂等；

8）可尝试联合应用非诺贝特与依折麦布；

9）进一步强化生活方式干预，特别是合理饮食、增加运动与控制体重。 

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血脂控制满意，他汀也不能轻易减量

如果没有不良反应，应坚持每日一次服药，减少用药次数或者用药剂量会降低治疗强度，胆固醇水平会再次升高，心脑血管会重新受到威胁。

少数情况下，患者服用他汀后有肝脏或者肌肉等不良反应的发生，对于这些患者可以考虑减少他汀剂量或者隔日一次用药。

而若需要隔日一次用药，建议选择半衰期较长的他汀，例如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀或者氟伐他汀缓释剂，这样的话可以保证药物在较长的时间内持续发挥降胆固醇作用。

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颈动脉斑块，应用他汀前需综合判断

近年来颈动脉超声检查普遍开展，很多患者或健康查体者被发现有颈动脉斑块。这是临床上经常被患者问到的问题。

这个问题无法一概而论，应结合患者的颈动脉狭窄程度、是否存在心血管病或心血管病危险因素以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平综合考虑。

可以按照以下方法做出初步判断（参照国内指南）：

1. 若颈动脉斑块导致了颈动脉明显狭窄（狭窄 ≥ 50%），其处理原则与确诊冠心病或缺血性卒中相同，应该立即接受他汀治疗，将 LDL-C 控制在 1.8 mmol/L 以下。并且多数患者还应考虑接受阿司匹林抗血小板治疗；

2. 若颈动脉斑块未导致明显狭窄（狭窄程度 ＜ 50%），则需要评估患者是否存在心血管病或其他心血管病危险因素。可有以下几种情况：

① 已确诊冠心病或缺血性卒中，无论颈动脉有无明显狭窄均应立即接受他汀治疗，将 LDL-C 控制在 1.8 mmol/L 以下；

② 无冠心病和缺血性卒中，但患有糖尿病伴高血压，也应服用他汀药物，将 LDL-C 控制在 1.8 mmol/L 以下；

③ 年龄 ≥ 40 岁的糖尿病患者，且 LDL-C ＞ 2.6 mmol/L，需要接受他汀治疗；

④ 慢性肾病（III 期或 IV 期）且 LDL-C ＞ 2.6 mmol/L，需要接受他汀治疗；

⑤ 存在高血压或其他危险因素，且 LDL-C ＞ 3.4 mmol/L，建议应用他汀治疗将 LDL-C 降至 ＜ 3.4 mmol/L。

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服用他汀后，需按时复查

初始应用他汀的患者，应在用药 6 周内复查血脂、转氨酶和肌酸激酶。

如血脂达到目标值，且无药物不良反应，逐步改为每 6～12 个月复查 1 次；

如血脂未达标且无药物不良反应者，每 3 个月监测 1 次；

如出现 AST 或 ALT 超过 3 倍正常值上线，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常；

如治疗 3～6 个月后，血脂仍未达到目标值，则需调整调脂药物剂量或种类，或联合应用其他降脂药物进行治疗。且每当调整调脂药物种类或剂量时，都应在治疗 6 周内复查，直到血脂达标为止。

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阿托伐他汀、瑞舒伐他汀降脂作用最强

目前临床常用的他汀有很多种，比如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等。

其中阿托伐他汀和瑞舒伐他汀作用更强，这两种药物用至较大剂量时（如每日 20 mg 瑞舒伐他汀，或者每日 40～80 mg 阿托伐他汀）可以使胆固醇降低 50%（但用药剂量太大时容易发生副作用，所以不作为常规手段，必须应用大剂量时需要加强监测）。

多数胆固醇增高的患者可以使用中等强度他汀（如阿托伐他汀 10～20 mg、瑞舒伐他汀 5～10 mg、氟伐他汀 80 mg、洛伐他汀 40 mg、匹伐他汀 2～4 mg、普伐他汀 40 mg、辛伐他汀 20～40 mg），经治疗后胆固醇不能达标者可以在他汀治疗基础上加用依折麦布。

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其他相关注意事项

1. 重视药物之间的相互作用：例如维拉帕米、胺碘酮等可增加他汀不良反应的风险，必要时应更换药物、减小剂量并加强监测。

2. 大量饮酒与饮用大量西柚汁也可能增加他汀不良反应风险，需尽量避免。

3. 严重感染、创伤或接受大型手术治疗期间对他汀的耐受性更差，必要时应考虑减量。

4. 高龄患者中甲状腺功能减退患病率很高，此类患者对于他汀的耐受性更差，因此应用他汀前应注意检查甲状腺功能，必要时予以药物治疗。

5. 高龄老年患者较少发生严重的高胆固醇血症，其主要原因是饮食摄入胆固醇量减少、肝脏合成胆固醇能力减弱，并存慢性消耗性疾病的患者尤为如此。因而多数患者经过较低剂量的他汀治疗即可使血脂达标。

6. 他汀的种类与剂量的选择需要个体化，从小剂量开始用药，在监测肝肾功能和肌酸激酶的前提下合理调整药物用量。

7. 在出现肌肉无力、肌肉疼痛、肌肉酸软、肌肉僵直、运动时或运动不久后肌肉痉挛等症状时需及时就诊，并及时复查血清肌酸激酶水平，与老年性骨、关节和肌肉疾病等相鉴别。

8. 他汀治疗过程中若 LDL-C 降低至 1 mmol/L 以下，一般可考虑减小他汀剂量，但不建议停药。

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