【抑郁障碍】青年抑郁症患者脑功能网络连接与自杀未遂行为的相关性研究 ...

摘要

目的

探讨自杀未遂青年抑郁症患者静息态脑网络内和脑网络间功能连接的差异及其与自杀未遂之间的相关性，进而分析大脑网络之间的相互关系在青年抑郁症自杀行为发生中的作用机制。

方法

采用17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD₁₇）、Beck抑郁自评量表（Beck Depression Inventory，BDI）、自杀态度问卷（Suicide Attitude Questionnaire，SAQ）、Barratt冲动性量表（Barratt Impulsiveness Scale，BIS）、Beck绝望量表（Beck Hopelessness Scale，BHS）和自杀意念量表（Scale for Suicide Ideation，SSI）对纳入的35‌例自杀未遂青年抑郁症患者（自杀未遂组）、18‌例非自杀未遂青年抑郁症患者（非自杀未遂组）以及47‌名性别、年龄和受教育年限相匹配的健康对照者（健康对照组）进行抑郁严重程度和自杀特质相关临床心理量表评定。采用静息态功能磁共振成像和独立成分分析方法比较3组静息态脑网络间功能连接的差异，采用Pearson相关分析对自杀未遂组的脑功能网络连接值与临床行为量表之间进行相关分析。

结果

（1）自杀未遂组较非自杀未遂组前默认网络与突显网络和右侧额-顶网络的功能网络连接降低（t=-2.63, P=0.036； t=-3.42, P=0.048），突显网络与右侧额-顶网络的功能网络连接增强（t=3.07, P=0.038）。（2）Pearson相关性分析显示，自杀未遂组前默认网络和右侧额-顶网络的功能网络连接与BHS评分呈负相关（r=-0.353；P=0.037)，突显网络-右侧额顶网络功能网络连接和前-后默认网络的功能网络连接与HAMD₁₇评分呈负相关（r=-0.369, P=0.029；r=-0.372, P=0.028)。

结论

青年抑郁症自杀未遂行为与大脑默认网络、突显网络和额-顶网络三大核心神经认知网络功能连接异常有关，并且广泛涉及网络的多个节点。

自杀是全球15~24‌岁青年人的前十位死亡原因之一^［1］，我国的调查数据显示自杀是15~34‌岁人群的首位死因^［2］。对青年抑郁症患者自杀未遂行为进行研究，可以了解自杀的神经生物学基础，评估其自杀风险并进行早期预警，也将有助于深入探究自杀的病理生理机制。近年来，随着功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）数据分析方法的发展，对fMRI数据进行神经网络水平上的分析已成为现实，其中，识别神经网络最广泛使用的技术是独立成分分析 （independent component analysis, ICA）。ICA作为一种数据驱动的多元分析方法，能够从复杂混合的信号中提取独立的成分，并可以基于空间和时间分布模式来识别神经网络^［3］_，通过ICA的方法可进一步探索这些神经网络的属性，以及不同网络之间的关系。既往有较多关于抑郁症患者额-顶网络、默认网络（主要包括前后扣带回和双侧顶下小叶脑区）和突显网络（主要包括背侧前扣带回和岛回）功能连接异常的研究，但上述脑功能网络与抑郁症自杀行为之间的关系目前尚不清楚。为了进一步探讨自杀未遂青年抑郁症患者脑功能网络之间的相互作用，我们采用基于群组的独立成分分析方法，将静息态fMRI数据分解为不同的脑功能网络，并提取脑默认网络、突显网络和额-顶网络三大核心神经认知网络，评估伴和不伴自杀未遂的青年抑郁症患者以及健康对照者静息态脑网络内在神经活动特征以及脑功能网络连接的差异，为探寻青年抑郁症自杀未遂患者大脑功能网络组织模式提供证据。

对象和方法

一、对象

患者组：为2014‌年9‌月至2016‌年12‌月就诊于重庆医科大学附属第一医院及附属大学城医院精神科门诊及住院部的青年抑郁症患者。所有患者均使用SCID-I/P作为筛查评估工具，经由2‌名主治以上级别的精神科医生进行诊断和筛选入组。入组标准：（1）符合DSM-Ⅳ抑郁发作诊断标准；（2）汉族，年龄15~26‌岁，右利手，初中及以上文化程度；（3）17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD₁₇）评分≥17‌分；（4）为首次发病抑郁症患者或既往诊断为抑郁症但入组前2周未进行抗抑郁药治疗，1‌个月内无电休克治疗史。排除标准：（1）伴有DSM-Ⅳ-TR轴Ⅰ其他精神障碍诊断，如精神分裂症、分裂情感障碍、双相障碍和焦虑障碍等；（2）由其他器质性疾病或药物引起的继发性抑郁症患者；（3）目前或既往有物质依赖或滥用史（酒精、可卡因、药物等）、有精神疾病或自杀家族史的患者；（4）目前或既往合并神经系统疾病或严重颅脑外伤史；（5）最近半年内有过无抽搐电休克治疗史；（6）合并其他严重躯体疾病；（7）存在MRI扫描禁忌者。共入组53‌例。

根据哥伦比亚自杀评估分类法（Columbia Classification Algorithm for Suicide Assessment, C-CASA），本研究将自杀未遂定义为有一定程度的意图结束自己的生命，并且已采取相应行为但未能成功的自我伤害行为，个体的自杀企图证据明确或者可从其行为及境遇推论得出。自杀未遂可以导致，也可以不导致实际躯体损伤。按照C-CASA标准，根据MRI扫描前半年内有无自杀未遂行为，将抑郁症患者分为自杀未遂组（35‌例）和非自杀未遂组（18‌例）。

健康对照组：同时期收集与患者组年龄、性别、文化程度相匹配的右利手健康对照者。入组标准：（1）HAMD₁₇总分<7‌分；（2）无神经精神疾病史或精神疾病家族史；（3）无重大精神创伤经历；（4）无自杀自伤行为或自杀家族史；（5）无药物滥用或精神活性物质使用和依赖史；（6）无重大躯体疾病；（7）签署知情同意书。排除标准与患者组相同。共入组47‌名。

本研究获得重庆医科大学附属第一医院医学伦理委员会审核批准，伦理批号：2014年科研伦理2014-002；所有被试者或家属签署知情同意书。

二、方法

1. 研究工具：

采用自制的一般量表收集所有被试者的人口学资料，采用HAMD₁₇、Beck抑郁自评量表（Beck Depression Inventory，BDI）、自杀态度问卷（Suicide Attitude Questionnaire，SAQ）、Barratt冲动量表（Barratt Impulsiveness Scale，BIS）、Beck绝望量表（Beck Hopelessness Scale，BHS）和自杀意念量表（Scale for Suicide Ideation，SSI）进行抑郁严重程度和自杀特质相关临床心理量表评定。

2. 数据采集及静息态fMRI数据分析：

fMRI图像数据采集使用美国GE 公司Signa HDxt 3.0T MRI扫描仪完成。首先用MRIcroN软件中的dcm2niigui将DICOM格式数据转换成数据分析用的3D NIFTI（neuroimaging informatics technology initiative）格式，然后在Matlab7.8.0（Mathworks, Inc）环境下运行DPARSFA软件[Data Processing Assistant for Resting-State fMRI Advanced Edition, http://www.restfmri.net(Chao-Gan and Yu-Feng, 2010)]对fMRI数据进行预处理。采用Multiple ICA (MICA）软件（http://www.nitrc.org/projects/cogicat）做ICA处理，并采用基于稳定组ICA算法（Subject order independent group ICA，SOI-GICA）对3组经过预处理的静息态fMRI数据进行群组ICA（group independent component analyses，gICA）分析。首先，通过主成分分析对被试者的fMRI数据进行降维处理，采用两到三步主成分分析多次嵌套实现，并且一般保留99%的数据差异，确定独立成分（independent components，成分数为40），然后根据最大算法（infomax algorithm）对降维后的数据进行ICA分解得到组成分。最后，采用群组ICA后重建（back-construction）的方法重建每一个被试者的脑网络成分的空间脑图及其相应时间序列，从而得到个体成分，然后将其转换为z值，从而得到相关网络成分的时间序列以及体素血氧水平依赖信号的同步程度指数，将其用作最终的随机效应组水平统计分析。

3.统计学处理：

采用SPSS17.0统计软件包进行一般人口学资料及临床心理量表的分析。采用单因素方差分析和卡方检验比较3组人口学特征和临床心理量表得分的差异，有统计学差异的变量采用LSD-t法进行两两比较。统计水准P<0.05为差异有统计学意义。采用单样本t检验对3组进行静息态脑网络内功能连接分析，得到每组静息态脑网络空间分布图；为进一步比较3组空间分布差异，将3组脑网络单样本t检验的结果取并集，然后对静息态脑网络进行单因素方差分析，并将性别、年龄和受教育年限以及智商作为协变量，分析3组间静息态脑网络内功能连接差异，并进行事后双样本t检验，比较组间静息态脑网络的空间分布差异，并采用Bonferroni法检验进行多重比较校正，将调整后的检验水准设置为P<0.05/3=0.016 7为功能连接存在统计学意义的脑区。通过计算每个静息态脑网络的时间序列Pearson相关系数，建立每位被试者基于体素的相关矩阵，并转换为z值，采用随机效应单样本t检验得到3组的平均功能网络连接矩阵（FDR多重比较校正，P<0.05），通过使用随机效应双样本t检验进行两两比较，分别分析2组间脑功能网络之间功能网络连接的差异（FDR多重比较校正，P<0.05）。

结果

一、3组一般人口学资料及临床心理量表评分的比较

自杀未遂组和非自杀未遂组SAQ、BIS、HAMD₁₇、BDI、BHS和SSI 评分均高于健康对照组（P<0.01），自杀未遂组BIS得分高于非自杀未遂组（P<0.05），见表1。

二、静息态脑网络内功能连接分析

本研究从设置的40‌个成分数中挑选出5‌个静息态脑功能网络作为感兴趣的成分，分别为左侧额-顶网络（成分8）、突显网络（成分12）、前默认网络（成分14）、右侧额-顶网络（成分16）和后默认网络（成分32）。单样本t检验显示3组具有典型的空间分布模式；单因素方差分析显示，3组在5‌个静息态脑网络内的功能连接差异具有统计学意义。见图1。

红色和黄色区域为脑网络内激活的脑区，为3组在5‌个静息态脑网络内的功能连接存在差异的脑区

图1 磁共振成像示自杀未遂组（n=35）、非自杀未遂组（n=18）与健康对照组（n=47）静息态脑网络内功能连接差异脑区空间分布图

三、静息态脑网络之间功能网络连接分析

自杀未遂组较非自杀未遂组前默认网络与突显网络和右侧额-顶网络的功能网络连接降低（t=-2.63, P=0.036;t=-3.42, P=0.048），突显网络与右侧额-顶网络功能网络连接增强（t=3.07, P=0.038）；与健康对照组相比，自杀未遂组前默认网络与左侧额-顶网络以及后默认网络的功能网络连接降低（t=-2.03, P=0.020;t=-3.40, P=0.045），而突显网络与左侧额-顶网络的功能网络连接增加（t=2.08, P=0.025）；非自杀未遂组较健康对照组后默认网络与右侧额-顶网络的功能网路连接下降（t=-1.87, P=0.015），见图2。

红色连线表示二者功能网络连接增强，蓝色连线表示二者功能网络连接下降

图2 自杀未遂组（n=35）、非自杀未遂组（n=18）与健康对照组（n=47）静息态脑网络功能网络连接差异图

四、自杀未遂抑郁症患者静息态脑功能网络连接的相关性分析

自杀未遂抑郁症患者静息态脑功能网络连接与临床行为量表评分的相关性分析显示，自杀未遂组前默认网络和右侧额-顶网络的功能网络连接与BHS评分呈负相关（r=-0.353；P=0.037)；突显网络-右侧额顶网络功能网络连接和前-后默认网络的功能网络连接与HAMD₁₇评分呈负相关（r=-0.369, P=0.029； r=-0.372, P=0.028)。

讨论

本研究采用独立成分分析的方法对自杀未遂青年抑郁症患者静息态脑功能网络连接进行了研究，结果发现自杀未遂组、非自杀未遂组和健康对照组在脑默认网络、突显网络和额-顶网络内以及网络间的功能连接上存在差异。

一、默认网络

大脑功能磁共振成像研究发现，大脑网络内与网络间的协调合作是正常认知活动的神经基础, 患者与健康对照者脑功能网络连接的差异可能反映了患者在认知处理加工过程中存在缺陷。本研究结果显示，自杀未遂的青年抑郁症患者静息态脑默认网络功能活动发生了改变，同时也发现青年抑郁症患者大脑默认网络内脑区的异常功能连接与自杀未遂行为之间具有相关性。既往研究表明大脑默认网络的参与增加了情感障碍患者自杀行为发生的风险，而这可能是由于自我参照的认知过程受损的结果^{［4, 5, 6］}。大脑默认网络主要负责情景记忆的加工、冥想以及对自己的思想、情感或知觉经验进行内省^［7, 8］，其功能障碍可能会影响自我参照的认知过程，进而与自杀未遂行为之间具有相关性^{［9, 10, 11］}。因此，大脑默认网络功能连接异常在抑郁症及其自杀行为的病理生理机制中发挥了重要作用。

二、突显网络

突显网络是一个扣带回-前额叶的岛盖系统，其主要功能包括对周围相关信息如情感刺激信息等进行评估，以及对外部刺激和内部事件进行分类，进而筛选与行为选择有关的支持信息^［12］。既往功能影像学研究发现，伴有自杀未遂史的青少年抑郁症患者突显网络的前扣带回脑区活动和功能连接异常^{［13, 14］}。本研究同样发现自杀未遂的青年抑郁症患者静息态突显网络功能连接异常。有研究显示，当面对生气面孔时，伴有自杀未遂史的抑郁症青少年较不伴自杀未遂史的抑郁症青少年和健康对照者相比，其注意控制网络活性增加，而背侧前扣带回和岛叶的功能连接降低^［15］。Manoliu等^［16］研究显示，抑郁症患者双侧脑岛前部功能连接减弱，且双侧前部岛叶皮质功能连接减弱与抑郁严重程度有关。本研究同样发现自杀未遂的青年抑郁症患者静息态下脑岛功能连接改变。因此，在处理负性情绪的过程中，自杀未遂的青少年大脑突显网络功能连接表现出异常，提示自杀未遂的青少年存在认知的僵化以及情绪加工过程受损。

三、额-顶网络

额-顶网络属于中央执行网络，其集中分布的脑区主要包括角回、背外侧前额叶皮质以及眶额叶皮质等，主要参与工作记忆中的信息维持与处理，以及目标导向行为下的问题解决与决策。除了以上功能，额-顶网络作为一个整体，其主要功能还包括反应抑制、躯体感知觉和痛觉的处理。背外侧前额叶皮质功能活动的异常会导致情绪调节和认知反应受损，包括问题解决能力受损以及自我关注的增加，以及促进（刺激）情绪状态下行为的发生和反应抑制减弱，而这些认知功能的损害均为自杀的易感因素，综上所述，额顶网络功能连接异常参与了青年抑郁症自杀行为的发生过程。

四、默认网络、突显网络和额-顶网络的功能网络连接

本研究结果显示，前默认网络与右侧额-顶网络和后默认网络之间的功能连接异常与青年抑郁症患者自杀行为特征之间具有相关性。大脑默认网络和额-顶网络的功能连接异常可能是抑郁症患者处理负面信息困难的潜在神经基础，二者脑功能网络连接的异常会导致抑郁症患者在注意以及认知加工上存在偏差，促使患者更加关注负面信息，从而增加了抑郁症患者的绝望感和负性情绪，进而更易触发自杀行为的发生。既往研究显示，自杀未遂的青少年抑郁症患者后扣带回（属于后默认网络）与楔前叶（属于前默认网络）的功能连接降低，并且与自杀风险呈负相关^［17］。楔前叶和后扣带回皮质参与了自我参照的处理过程，二者功能连接降低提示自我适应不良和心理化能力下降，而这些也均为自杀易感性的认知特征。因此，前后默认网络功能连接的异常增加了青年抑郁症患者自杀的易感性和自杀风险。本研究同时发现突显网络与右侧额-顶网络的功能连接异常与自杀未遂者的抑郁严重程度相关，既往对伴有自杀意念的青少年抑郁症患者静息态脑网络的研究显示突显网络一致性增加与自杀意念具有相关性^［9,13］，同时突显网络与额-顶网络功能连接的异常与自杀未遂行为有关^［18］。在任务状态下，突显网络与额-顶网络处于激活状态，而默认网络的功能下调，因此，突显网络介导了默认网络和额-顶网络之间的任务转换，调节了内在与外在直接认知之间的平衡；突显网络与额-顶网路功能连接异常可能会导致抑郁症患者对内部和外部刺激产生异常的行为反应，从而增加了自杀行为的发生风险。

总之，默认网络、突显网络与额-顶网络是大脑最核心的三大神经认知网络，三者的动态交互作用保证了各种认知任务的完成。而青年抑郁症患者自杀未遂行为与三大核心脑网络关键脑区的功能连接异常有关，并且广泛涉及网络的多个节点，三大核心脑网络既相互独立且又动态联系，任何一个脑网络的异常都可能波及其他脑网络。

本研究还存在许多不足之处：（1）本研究为横断面病例对照研究，未对入组的抑郁症患者进行前瞻性的前后对照研究，也未动态随访其最终的临床转归，因此，无法完全排除患者最终转相的可能性，另外本研究也未进一步验证自杀未遂的青年抑郁症患者脑网络特征变化；后续我们将对抑郁症患者自杀前后的大脑功能影像学数据进行前后对照研究，以此来探索青年抑郁症患者自杀前后大脑网络功能连接特征的变化。（2）前期作者对无精神障碍诊断自杀未遂者的静息态脑活动进行了病例对照研究^［19］，但是由于本文关注的主要为伴和不伴自杀未遂抑郁症患者脑功能网络连接的差异，因此，该研究并未纳入有自杀未遂行为的非抑郁症患者进行比较，后续研究将增加有自杀行为的非抑郁症患者组，以进一步验证自杀行为者的脑网络功能连接特征。（3）本研究未对抑郁症患者自杀的严重程度，以及将首次发病与非首次发病的抑郁症患者的大脑功能网路连接的差异进行比较分析，今后尚需要进一步完善并进行深入探究。

参考文献（略）